利尿药及合成降血糖药.ppt

1、第十章 利尿药及合成降血糖药,第一节：口服降血糖药,糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。 I型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法 II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药,口服降血糖药的分类（按机制）,促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物,一、磺酰脲类(促胰岛素分泌剂),降糖机制： 刺激胰岛素

2、分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除。 长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合。 能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性，减少肝糖产生。,1. 甲苯磺丁脲,化学名：4-甲基-N(丁氨基)羰基苯磺酰胺 性质：几乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，产生正丁胺臭味，可鉴定。,应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治 疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病 人。 代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生 物而失活，主要从肾脏排出。 半衰期6h左右，短效药 罕有急性毒性作用，但肝肾功能不良 者忌用。,2.格列苯脲,

3、第二代代表药 化学名：N-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯 基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶水。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁 脲相似。 代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而 失活。 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。,合成：,二、双胍类（增加外周葡萄糖利用的药物）,降糖机制：增加葡萄糖的无氧酵解和利用， 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧 化代谢，减少肠道对葡萄糖的吸 收，有利于降低餐后血糖；能抑制 肝糖的产生和输出，有利于控制空 腹血糖；能改善外周组织胰岛素与 其受体的结合和受体后作用，改善

4、 胰岛素抵抗。 历程：苯乙双胍 二甲双胍 丁福明 乳酸中毒 毒性较弱,盐酸二甲双胍,化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐 性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与 10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液- 10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。 代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不 与血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排 出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。 特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。,三、苯丙氨酸类（胰岛素分泌模式调节剂）,那格列奈 化学名：(-)-N-(反式-4- 异丙基环己基-1-羰基)- D-苯丙氨酸 无臭，味苦。不溶于水。 毒性很低，降糖作用良好。 为手性药物活性高

5、出100倍。 代谢：产生至少8种代谢物，只有一种有微弱 活性，其余均无。,作用特点,1.对胰岛特异受体和K+-ATP通道的选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高。 2.对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式 3.对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性 4.在代谢受损时作用更强 5.反复应用无去敏作用 被称为“胰岛素分泌模式调节剂”和“餐时血糖调节剂”,应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效 控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二 甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双 胍不能耐受的患者及老年患者。 其他同类药物 瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于K+-ATP通 道

6、选择性低，心脏毒性高 米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不良反应 少，作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药,四、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,机制：增敏剂，通过改善胰岛素抵抗（增加敏感 性）对II型糖尿病产生治疗作用 马来酸罗格列酮 化学名：5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲 基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐 代谢：体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排 出，产物主要为N-脱甲基吡啶环，3-或5-羟基 化产物 应用：适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖 水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治 疗欠佳的II型糖尿病患者。 主要不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水 肿及贫血。,1.呋塞

7、米,化学名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯 甲酸 性质：钠盐水溶液，加CuSO4生成绿色沉淀，其醇 溶液，加对-二甲氨基苯甲醛后，显红色 机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活 性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。 代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合， 较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸 应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢 性肾功能不全。,第二节：利尿药,呋塞米合成,二、氢氯噻嗪,化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二 嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物 性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解 代谢：很少经肝

8、脏代谢，主要以原形从肾小管排泄 应用：慢性心功能不全，原发性高血压病，尿崩 症，高尿钙,合成，构效关系,可用酮基代替,被烷基取代延长作用时间,引入亲脂性取代基增加活性,无双键较有双键活性高,引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低,除去或被其他集团取代失去利尿活性,三、乙酰唑胺,化学名：N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺 性质：有弱酸性，易溶于碱性水溶液，微溶于水 钠盐能与重金属盐形成沉淀 与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味 机制：磺胺基团与碳酸离子结构相似，竞争性抑制 机体内的碳酸酐酶，影响尿的pH和离子成 分，导致Na+浓度增加，增加排尿量。 应用：主要治疗青光眼。,四、螺内酯,性质：难溶于水，空气中稳定 与硫酸呈现红色，并有硫化氢臭味 与异烟肼在甲酸溶液中生成可溶性黄色产物 （原因是螺内酯 含有3位氧代结构) 在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氯化铁反应产生 红色络合物（坎利酮无此反应） 代谢：口服后70%立即吸收，在肝很容易被代谢， 生成坎利酮和坎利酮酸。 机制：是盐皮质激素的完全拮抗剂，抑制排钾和重 吸收钠。 缺点：主要副作用高血钾