心脏标志物在心脏急重症中的应用.ppt

1、心肌标志物在心脏急重症中的临床应用,急性冠脉综合征,心力衰竭,心脏性猝死,内皮活化标记物,炎症标记物,氧化标记物,缺血、坏死标记物,Hcy, Gpx-1, ADMA, Isoprost.,诊断与预后,病理生理,治疗更新,Troponin, Myoglobin, CK-MB，H-FABP，IMA,CRP, IL-6, IL-8, IL-1, IL-18, TNF-R, IL-10, IL-4, sICAM-1, MMP-9/TIMP-1,代谢标记物,Adiponectin, Leptin, PLA2,血流动力学标记物,BNP/NT-PROBNP,sCD40L, PIGF, Flt-1, VCAM

2、-1, E-Selectin, ADMA,急 性 冠 脉 综 合 征,纤维帽,中层,管腔,管腔,脂核,脂核,易损斑块,稳定性斑块,稳定性心绞痛,破裂出血,急性冠脉综合征,非闭塞性血栓（白色血栓）,闭塞性血栓（红色血栓）,ST段压低和/或T波倒置,ST段抬高,不稳定性心绞痛 (UA),ST段不抬高的心肌梗死 (NSTEMI),ST段抬高的急性心肌梗死 (STEMI),纤维帽,中层,急性冠脉综合征 稳定性斑块和脆弱的斑块,在心肌细胞中浓度很高，而在其他组织中浓度很低特异性强 在心肌损伤后能迅速释放入血敏感性强 在血液中持续异常保留时间长 检测所需时间短 其有无或浓度高低与ACS患者危险分层及预后存

3、在相关性,心肌损伤理想的生化标记物,符合以下三条标准中的两条即可诊断AMI 典型症状，如胸部不适（typical symptoms, i.e., chest discomfort） 酶学升高（enzyme rise)（AST、LDH、CK、CKMB） 典型心电图改变包括Q波的出现（a typical ECG pattern involving the devolopment of Q waves）,1979年WHO对心肌梗死的定义,CK主要存在于细胞质中，是细胞内功能酶，催化ATP的生成和利用，是由M（肌型）和B（脑型）两个亚基构成的双聚体，有三种同工酶： CKMM（骨骼肌和心肌中） CKMB

4、（心肌中） CKBB（脑组织中）,肌酸激酶（CK）及其同工酶,CK-MB的心肌特异性可以达到9799% 首次CK-MB诊断AMI的敏感性为2357%，在就诊后3h时复查CK-MB可以使诊断的敏感性提高到88%，就诊后9h的诊断敏感性达到最高。 心肌梗死的早期（3-6天），若出现CK-MB的水平的再次升高，则提示梗死面积的延展，而这一时间正好肌钙蛋白诊断心梗延展的“盲区” 在心肌梗死的患者，可以通过CK-MB的水平与坏死心肌的面积相关,CKMB/CK,心梗？肌炎？,心肌梗死、肌损伤时CK-MM大量升高，同时伴有CK-MB的升高，但CK-MB与CK-MM的比例无大的变化。 如果总CK100U/L，

5、CK-MB15U/L，但CK-MB/总CK100U/L，CK-MB/总CK在4%-25%之间，则可以诊断AMI。 如果总CK100U/L，CK-MB/总CK25%，考虑有CK-BB或巨型CK存在。,心梗 肌损 CK-MB/CK比值分布图,CKMB大于CK现象,CK-MB的检测原理是：CK-BB在正常人体内含量极低，可以忽略不计，试剂中加入抗M亚基抗体，抑制M亚基活性，通过检测B亚基来表示CKMB含量，再将CK-B的活性结果乘2即得CK-MB的活性。当某些疾病使CKBB升高时，会导致CKMB假阳性。,CKMB CK,标本溶血，因红细胞内含有大量的腺苷酸激酶（AK）从而催化ADP反应生成ATP而引

6、起NADPH的吸光度的改变，使CK和CK-MB测定结果假性偏高。,CK-BB升高，巨CK细胞，恶性肿瘤，脑部疾病,O型或B型血的癌症患者,原因是部分癌症病人免疫系统混乱，其中的一些免疫球蛋白充当的辅酶的作用,有些质控中有一些添加成分，可能动物组织（牛脑）含有CKBB，所以CKMB的结果CK，但不应该大于CK的2倍。,影响CK-MB升高的其它因素,心脏炎 心肌疾病 循环衰竭和休克 横纹肌溶解症 恶性高热 心脏手术,I 骨骼肌创伤 皮肌炎 多发性肌炎 肌肉萎缩症 高强度运动 慢性乙醇中毒,14,心脏标志物检测的历史,AST, angiotensin sensitivity test; CK, cr

7、eatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase,肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成 肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在: 肌钙蛋白C结合Ca离子 存在于骨骼肌和心肌 肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基 仅存在于心肌中 肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基, 推动肌肉收缩仅存在于心肌中,心 肌 纤 维,肌钙蛋白 (Troponin),43名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高 肌红蛋白和CKMB则有升高,Clin Chem 43;3:458-466; 1997,肌

8、钙蛋白是特异性最好的心脏损伤标志物,在心肌开始发生坏死的4-12h，在血液中就可以检测到TNI和TNT，24-48h达到峰值，心脏肌钙蛋白浓度的升高可以持续710天 检测心肌坏死，肌钙蛋白比CK-MB更具敏感性和特异性，并且被推荐为诊断心肌梗死的心脏标志物 没有CK-MB升高而只有肌钙蛋白升高，提示“微梗死”，坏死心肌的数量相对较少 肌钙蛋白升高是病人死亡和再发梗死等不良心脏事件的强烈预测因子,肌钙蛋白与心肌梗死,心肌梗死的定义,1979 WHO定义,血液化验是三种方法之一 ，检测的是酶而不是肌钙蛋白,2000 ESC/ACC共识指南,血液化验是主要方法，检测的是肌钙蛋白或者CK-MB,200

9、7 ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，第99百分位值作为临界值,2012 ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，第99百分位值作为临界值,心肌梗死定义的变迁,无法测出循环中低水平的cTn 无法达到在参考对照人群第99百分位值时变异系数10%的精密度要求 在缺血症状不典型或ECG改变不典型时，可导致延迟诊断甚至误诊 不利于对患者风险和预后的判断,传统cTn检测方法的不足,较传统检测方法的检测低限低10-100倍 能在表面健康人群中检出cTn 在参考对照人群第99百分位值时变异系数10%的分析精密度要求 一次检测值对心肌梗死的阴性

10、预测值达到95%以上 发病后3小时以内两次检测对诊断心肌梗死的敏感性可达到100%,高敏感心肌肌钙蛋白（ hs-cTn ）,Keller et al. N Engl J Med 2009;361:868877,临床试验支持hs-cTn检测在ACS中的应用,Clin Chem 2009;55:1303 - 1306.,在坚实的循证医学证据基础上，ESC在 2011年颁布的NSTEMI-ACS指南已引入hs-cTn作为ACS诊断的主要依据,2015年颁布的NSTEMI-ACS指南,强调hs-cTn作为ACS诊断的主要依据,新指南强调了高敏肌钙蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS诊断中的价值,指南

11、推荐使用 0h/3h hs-cTn算法进行早期诊断,如有已验证的算法，推荐使用 0h/1h hs-cTn，以便尽快诊断,如果入院时hs-cTn水平较低，可基本排除NSTEMI； 如果基线hs-cTn水平低且1h内无相对升高也可基本排除NSTEMI； 如果入院时hs-cTn水平至少中度升高或在1h内显著升高，提示NSTEMI可能性极大 如果初始2次检查结果不能明确诊断而症状提示ACS可能，则在3-6小时后重复检查,由于hs-cTn对发现AMI具有较高的灵敏度和准确性，这可以缩短二次肌钙蛋白测定的时间间隔。从而大大缩短确诊所需时间，进而缩短急诊室停留时间，同时降低治疗花费。,Roffi M, et

12、 al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,使用hs-cTn进行早期诊断的意义,心 力 衰 竭,B 型利钠肽的合成释放与清除,NPs,肾小管排钠能力增强,松弛心肌 松弛血管平滑肌,降低肺 PWP 降低外周循环阻力,抗心肌肥厚,包括AT2, ADH 诱发肥厚,阻断血管、心肌纤维化进程,排钠同时也排除水分,改善功能，预防凋亡,NPs 的主要生理、病理生理作用,BNP与NT-proBNP的差异,年龄随年龄增加而升高（60岁）；新生儿(出生时最高,三月后达成人水平)；妊娠后三个月升高，产后立即恢复。 性别女性高于男性（50岁） 肥

13、胖（BMI 3.0）循环中NT-proBNP/BNP水平与体重指数呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影响小于BNP。 肾功能影响如果GFR60ml/min则要考虑调高cut off值。有研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP （也有研究评价影响相同）。BNP 4000pg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响而并不反映相应程度的心衰。,应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响 影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。,Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330,1256 Subjects, 720 with Acute

14、 Heart Failure,The International Collaborative of NT-proBNP,荟萃分析 （1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究 （2）新西兰Christchurch医学院 （3）荷兰Maastricht大学医院 （4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院 共1256例因急性呼吸困难而急诊 罗氏法测定NT-pro BNP 找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点 720例（57.3%）患有AHF。 NT-pro BNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF患者则仅为108pg/ml（P=0.001）,NT-pro BNP水平与HF症状的严重程度明显相关（

15、P=0.008）。,ICON 研究（2006）,300 ng/L, 独立于年龄 99% 敏感性 60% 特异性 98% 阴性预测值 最佳的心衰排除截断值,NT-proBNP用于急性心衰诊断排除截断值（2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据）,NT-proBNP 确认截断值，按年龄分为三层后，可提高心衰诊断的准确性,NT-proBNP用于急性心衰诊断确认截断值（2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据）,NT-proBNP临床判断，提升诊断效率；,NT-proBNP 协助临床诊断2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据,2016年ESC急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南,NT-proBNP用于急

16、性心衰的诊断,约有20的患者NT-proBNP值落在灰区1，鉴别诊断非常重要。 灰区值的非心衰原因如右表1。 灰区值虽不能明确诊断，但有预后价值。 灰区的NT-proBNP值是60天死亡事件的良好预测因子2，不管患者是否为心衰。,Van Kimmenade, R.L. et al. (2006). Am J Cardiol, 98(3), 386-390 Van Kimmenade, R.L. et al. (2008). Am J Cardiol, 101(3), S39-S42.,*包括贫血，癌症，胃肠病变，睡眠呼吸暂停和感染性休克,急诊中如何解读NT-proBNP值灰区值的解读,心肌疾病

17、 肥厚性心肌病 浸润性心肌病,如淀粉样变性 急性心肌病，如心尖球形综合症 炎症，包括心肌炎和化疗 心脏瓣膜疾病 主动脉瓣狭窄和返流 二尖瓣狭窄和返流 心律失常 房扑与房颤 缺血性中风,贫血 心肌缺血 代偿性血浆扩容 危重症 败血症 烧伤 成人呼吸窘迫综合症 肺心病 睡眠呼吸暂停 肺栓塞 肺动脉高压 先天性心脏病,NT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物； NT-proBNP在如下情况下释放：心肌拉伸、劳损、或低氧血症，甚至药物毒性。 NT-proBNP增高总与上述疾病的出现/严重程度及不良预后密切相关。,急诊中如何解读NT-proBNP值“假性”升高 (摘自2010NT-proBNP国

18、际专家共识）,住院期间NT-proBNP显著升高、居高不降，或降幅30%，均预示再住院和死亡风险增加。,Bettencourt et al, Circulation, 2004; 110:2168,NT-proBNP连续检测可更好判断急性心衰预后（2014心衰指南 I类推荐，A级证据）,NT-proBNP5000 ng/L，提示短期死亡风险较高,European Heart Journal 2006 27(3):330-337,NT-proBNP用于急性心衰的预后评估（2014心衰指南 I类推荐，A级证据）,NT-proBNP1000 ng/L，提示远期死亡风险较高,Januzzi et al. Arch Intern Med 2006,NT-proBNP用于急性心衰的预后评估（2014心衰指南 I类推荐，A类证据）,2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级） 可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断 NT-proBNP125 ng/L时不支持慢性心衰诊断 敏感性和特异性低于急性心衰时 可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）,中华医学会心血管病学分会, 中华心