议程7：药品安全大会内容分享-飞行检查.ppt

1、2017.05,国家飞行检查（跟踪检查）对于现场GMP检查要求,议题,总局对药品医疗器械飞翔检查办法的实施与执行 飞行检查对仓库和物料管理要求 飞行检查对实验室数据可靠性管理重点 飞行检查对生产管理的重点 飞行检查对质量体系管理重点 飞行检查对厂房设施与设备管理重点 飞行检查对人员管理重点 飞行检查常见问题分析,总局对药品医疗器械飞翔检查办法的实施与执行,药品医疗器械飞行检查办法 （国家食 品药品监督管局令第14号） 解读： 事前监督转化为事中监管 风险处置转化为风险防控 宏观指挥转化为微观参与 检查范围： 药品和医疗器械研制、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查。,总局对药品医疗

2、器械飞翔检查办法的实施与执行,有下列情形之一的，将开展飞行检查： 1、投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量风险的 2、检验发现存在质量安全风险的 3、出现ADR或者医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风险的 4、对申报资料真实性有疑问的 5、涉嫌严重违反质量管理规范要求的 6、企业有严重不守信记录的 7、其他需要开展飞行检查的情形,总局对药品医疗器械飞翔检查办法的实施与执行-飞行检查程序,出示证件及检查证明文件，提出检查要求，宣布被检查单位的全力和义务 开展现场检查 检查结束向被检查单位通报相关情况，听取被检查单位的申辩和陈述 撰写检查报告，并报给派出的机关进行审核 向派出的机关申请

3、撤离,总局对药品医疗器械飞翔检查办法的实施与执行,范围重点包括： 中药注射剂产品 生化提取类产品 中药产品 特殊品种 特殊医疗器械产品 重点问题 生产工艺与注册工艺不一致 物料管理混乱 记录管理混乱 实验室数据完整性存在问题、无审计追踪系统,飞行检查对仓库管理要求,仓库现场检查： 仓库的硬件条件：面积、地面、墙面、顶棚、垫板、窗户、窗帘、灯具，功能间的布局等。 虫害控制措施 初验和取样问题，取样SOP 产品的出入库日志 产品标识、合格证、取样证的核对 查看仓库的温湿度计的位置和具体温度标准，查校验合格证 查物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图 记录成品批号、原料批号，查产品的CO

4、A 取样间、清洁问题、位置问题 不合格品库的位置 取样工具的位置、维护、清洁问题 提供近期的各仓库的温度记录 仓库的卫生,供应商的评估和批准,供应商管理包括： 开发新供应商 供应商的审计 质量协议 供应商的变更 质量投诉 供应商资质管理,供应商的审计流程： 审计计划 现场审计 审计小组，审计分工 审计标准 审计过程记录 审计报告及缺陷分类 审计的问题追踪,供应商的评估和批准,开发新供应商 启动变更，说明变更原因和内容，并讨论相关活动的是否适合，时间安排是否合理。注册部门应给出具体的注册要求。 为新供应商的物料申请试制或验证的新货号，然后质量部确定试验或验证物料供应商目录及其质量标准 采购一般三

5、批物料进行试验测试和生产试制并同正常供应商的结果进行对比研究 进行供应商评估和审计 进行三批工艺验证，包括可能需要进行加速稳 定性及长期稳定性考察。 工艺验证结束后，汇总相关文件进行备案或注 册（如需要）。 更新合格供应商清单，关闭变更,供应商的评估和批准,供应商的审计 供应商的审计流程： 审计计划 现场审计 审计小组，审计分工 审计标准 审计过程记录 审计报告及缺陷分类 审计的问题追踪 质量部制定供应商年度审计计划并根据计划对供应商实施审计，定期追踪CAPA; 如整改措施不能按期或不能完成，则通知 采 购部门予以协助。重大质量问题的改进措施如不 能完成，则立即通知米购部门米取如暂停供货等 措

6、施； 若在审计周期内出现严重质量问题需要评估是否 需要进行临时审计,供应商的评估和批准,质量协议 保证整体的质量、安全和成品的功效，必须同供应商 签署质量协议（包括对物料和服务的要求和详细规定 )，通常质量协议包括： 供应商必须按照注册批准的工艺进行生产； 供应商需符合的质量标准； 供应商必须确保所供应产品的质量符合用户和法规要 求； 供应商不得擅自更改生产工艺，对生产工艺所作的任何更改需要及时通知 供应商必须按照完善的质量系统管理产品的整 个流程； 供应商物料的运输必须符合公司要求； 供应商有义务协助进行偏差调查； 供应商发生的任何可能影响产品质量的重大偏 差必须及时通知； 供应商起始物料的

7、来源必须符合协议要求。,供应商的评估和批准,供应商的变更 供应商按照质量协议将变更及时通知企业相关人员，质量部会同相关部分对供应商的变更进行评估，并根据评估结果反馈给供应商，批准或拒绝其变更。 质量投诉 当供应商的物料出现OOS或者由于供应商物料引起产品质量问题时，发现部门应如实记录相关情况并报相关部门 相关部门通知供应商并要求供应商提供调查报告和整改措施，此外应将投诉进行记录 质管部需要对供应商提供的报告和整改措施进行审核，直到供应商的报告和整改措施符合要求,供应商的评估和批准,供应商的资质管理 对出现下述情况的合格供应商需要考虑暂停供货，直至 采取有效地整改措施： 审计发现严重问题并且在整

8、改限期内未完成整改； 供货中出现混品种/异物等严重质量问题或产品连续出 现不合格及其他问题的； 供应商绩效表现不能满足要求的； 存在重大供应风险； 供应商不能履行合同条款包括质量协议的。 对出现下述情况的合格供应商需要考虑取消其合 格供应商的资质： 出现严重影响公司正常运行质量事故的（导致召 回、退货）； 连续出现混品种/异物等严重质量问题的； 供应商严重违反合同条款包括技术协议的； 对于该情况需要及时从合格供应商清单中删除。,物料系统文件核查内容,1.培训/人员的资格确认； 2.储存条件（温湿度控制，防虫鼠）相应的记录及 验证数据支持材料； 3.代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法

9、并与质量标准相对照，相应的取样记录，取样间使用 记录、清洁记录； 4.关键物料供应商的评价系统 5.物料，中间体的复验/复检 6.物料先进先出的原则 7.不合格物料的隔离和及时处理 8.供应商协议 9.执行变更的控制系统 10.中间产品，成品的储存和运输条件及其验证； 11.产品批销售记录 12.任何偏差的文件（关键偏差的调查应包在质量系统内） 13.计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全性 14.仓库的帐卡物一致，财务账目的检查,产品回收及溶剂回收,产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险 进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。 回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应 记录。回收处理后的

10、产品应当按照回收处理中 最早批次产品的生产日期确定有效期。 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不 影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、 经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才 允许返工处理。返工应当有相应记录。 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量 管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和 稳定性考察。 回收溶剂储存； 溶剂回收系统、回收溶剂的批号、溶剂回收的专用系统、回收溶剂和新鲜溶剂COA、质量标准、使用位置。溶剂分装、清洁SOP、产品批号、尾料批。,飞行检查对实验室管理要求-实验室的数据完整性,重点内容： 原则

11、： 数据完整性是制药质量体系确保药品质量的基 石 数据管理体系（Data governance system) 需要融入制药质量体系中 投入到数据管理的精力和资源应与对应产品质量风险相称 数据完整性的要求同时适用于手工（纸质）数据和电子数据 建立数据关键性和完整性风险评估机制 系统化设计确保数据质量和完整性,飞行检查对实验室管理要求-实验室的数据完整性,建议方法： 在需要记录时间的地方放置时钟 将记录放置在生产现场，避免不必要的临时记录数据然后事后 誊成正式记录 对用于数据记录的纸质空白模板进行控制 用户权限控制以防止（或审计追踪）数据篡改 采用数据自动采集方式或将打印机连接到设备，例如天平

12、打印机设置在靠近相关活动的位置 取样位置所在区域（例如水系统的取样位置）的权限控制 对原始数据核对的区域进行权限控制,法规对数据完整性的要求FDA数据完整性要求, ALCOA + CCEA Attributable 可追溯的 Long-lasting (legible)清晰的，易读的 Contemporaneous 同步的 Original原始的 Accurate准确的 Complete完全的 Consistent 致的 Enduring长久的 Available可获得的,数据完整性要求,数据来源的可靠性和完整性： 有经过批准的SOP、操作程序等 员工经过数据完整性和操作相关的培训 仪器设备经

13、过验证处于正常可控的状态 仪器处于校验有效期内（校准和预防维修） 设备的使用符合既定的用途（量程、精度等） 文件及日常操作与验证状态一致 所有的偏差和变更应得到有效的控制,飞行检查对实验室数据可靠性管理重点,数据完整性 数据记录顺序的准确性 错误的时间顺序 提前填写，甚至提前填写结论 关键参数应记录在一份记录上 签字复核的完整性 原始文档应能被清晰地辨别 应记录所有关键参数和步骤 记录应清楚的记录操作人、记录人（录入人）日期等关键信息 数据的转移应确保准确性 报告格式的信息应完整,飞行检查对实验室数据可靠性管理重点,记录的管理 记录是数据的组合 空白记录应受控 记录的版本控制 记录应有连续性：

14、预装订的记录或页码受控 记录的发放、或打印时间应有记录 记录的更换应受控 记录的完整归档和保存,飞行检查对实验室数据可靠性管理重点,数据的修改 数据的计算 无论采用何种计算方式，计算公式应在程序中明确 计算的方式需要经过验证或确认 数据的修约 数据的报告 记录的修改、涂改。 电子记录的修改应有备注：台账，审计追踪 关键参数和结论的修改应有控制,飞行检查对实验室数据可靠性管理重点,数据的复核 复核人有相应的资质和经验 数据清晰、合理、完整、同步 数据的产生应可追溯 关键的计算正确 正确修改数据 有无遗漏 结果符合标准 权限管理 不允许共用账号 同一人执行不同操作 应用不同权限的账号 同一账号不允

15、许同时 登陆密码管理 应实行分级管理,飞行检查对实验室数据可靠性管理重点,权限管理 不得将系统管理员权限（授权的操作，如数据 删除、数据库修改或系统配置的修改）分配给 数据（数据生成、数据审核或批准）的直接利 益方。当由于组织结构原因不可避免时，可采 用不同权限的双用户帐户来实现同等水平的控 制。使用系统管理员权限进行的所有更改必须 在质量体系中被监督和批准。 审计追踪 审计追踪应及时审核。,飞行检查对实验室数据可靠性管理重点,手动积分 手动积分应有合理的原因， 般不能手动积分 应在程序中明确规定什么是可接受的积分,实验室控制系统一检查重点,培训/人员的资格确认 样品管理 取样管理 留样管理

16、稳定性管理（实验设备及条件，稳定性方案) 实验室的设备，仪器管理 分析仪器和设备的计量与维保 试剂管理 标准品或对照品的管理 培养基和检定菌管理,实验室控制系统一检查重点,任何偏差的记录 物料与产品的检验 OOS结果的处理 杂质研究微生物实验室管理 制药用水检测 实验室文件管理 计算机系统的验证，数据完整性 分析方法验证，色谱系统的系统适用性 委托检验,飞行检查对生产管理的重点,生产系统检查重点 生产现场检查 培训/人员的资格确认 生产工艺规程建立与执行 工艺变更的控制,飞行检查对生产管理的重点,生产系统检查重点（1） 关键操作的明确和控制 关键偏差的记录与调查 实际收率与理论收率的比较 对于

17、特定生产步骤的生产时限要求 质量标准合理性 过程控制的执行和记录 过程取样的控制 溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验 多功能的设备预防交叉污染的措施 工艺验证，包括计算机系统 批生产记录 任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）,飞行检查对生产管理的重点,生产现场检查 系统和设备专用的问题； 生产现场全部内容，与注册文件的一致性; 现场设备的清洁问题； 设备的维保记录； 备品备件的位置，模具的管理； 软管的管理 现场的管理问题；,飞行检查对生产管理的重点,洁净区 1.物料传递问题； 2.洁净度要求； 3.更衣程序，现场操作； 4.物料的开口和污染的防护；

18、 5.干燥设备的检查； 6.粉碎设备检查； 7.清洁间检查，容器具及卫生工具的检查;,生产系统包装与贴签检查重点,培训/人员的资格确认 包装和贴签的变更控制 标签的储存（待验问题） 不同产品使用的，外观相似的标签的管理 包装的记录，包括标签的样张 标签的控制，使用标签与法定标签的比较 贴签后的成品的最终检查,生产系统包装与贴签检查重点,进厂标签的检查 标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量 与发放数量的比较 不同批次产品同时包装的控制 标签上的有效期和复验期 包装操作的验证 任何偏差的记录,飞行检查对质量体系管理重点,产品质量回顾（至少每年一次） 1)SOP与具体内容的逐项对比检查； 2)对

19、于具体的变更的回顾，核对变更记录； 3)检查回顾是否彻底，调查是否充分，是否有最终的结论。,飞行检查对质量体系管理重点,投诉 产品投诉：质量与医疗 是否有记录（原始信息的可追溯性） 是否做评估 是否及时进行了调查 是否制定了相应的整改措施 是否所有投诉、调查的信息向质量受权 人通报,飞行检查对质量体系管理重点,药品不良反应报告 建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立 专门机构并配备专职人员负责管理； 主动收集药品不良反应； 对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理 及时采取措施控制可能存在的风险； 按照要求向药品监督管理部门报告,飞行检查对质量体系管理重点,偏差处理 1)查重大偏差的记录，调

20、查报告，处理结果; 2)稳定性实验失败的处理； 3)出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA) 4)明确责任人，跟踪偏差完成。,飞行检查对质量体系管理重点,变更控制 1)由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更 控制； 2)变更后的评估，记录，培训，跟踪。 3)已经发生变化，没有履行变更控制程序。 4)公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更; 文件的变更等情况的重视；,飞行检查对质量体系管理重点,CAPA: Corrective Action 审计计划； 审计报告； 审计内容； 定期的审计；,飞行检查对质量体系管理重点,召回 召回规程，分类； 产品召回负责人应当独立于销售和市场部门；如产品召回负责

21、人不是质量受权人，则应当向 质量受权人通报召回处理情况。 定期对产品召回系统的有效性进行评估（模拟召回）,飞行检查对质量体系管理重点,自检 自检SOP; 自检计划； 自检方案； 自检标准； 自检问题的整改； 自检问题的关闭；,飞行检查对质量体系管理重点,文件检查 批生产记录； 验证主计划； 工艺验证报告； 偏差报告； 变更报告； 投诉处理记录； 不合格品的处理SOP，记录； 现场记录的原料，中间体，成品的批号的CA; 批号的编制SOP，包括尾料； 自检SOP; 成品放行程序； 饮用水的COA; 关键设备的确认（验证）； 设备清洁验证,飞行检查对质量体系管理重点,文件检查 原料取样SOP，水取样

22、SOP; 纯化水质量标准，检验SP; 微生物检验SOP;(沉降菌的测定，取样) OOS调查SOP，记录； 空气过滤器使用，维护记录； 压缩空气的确认； 灭菌锅的SOP与验证； 培养基灵g度实验的SOP，记录； 包材质量标准； 预防性维保内容； 年度培训计划，培训记录，培训时间询问; 内包材的检验报告和质量标准； 润滑油的报告（食用级的证明）,飞行检查对厂房设施与设备管理要求,设施系统检查重点 设备系统检查要求,设施系统检查重点,设施系统 厂房设计，内部环境和功能分区 厂房设施清洁和维护 设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，内酰胺类，类固醇 类，激素类，细胞毒素类等）的

23、专用区域或污染控 制 洁净区要求： 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等 配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、 湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合 要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差 应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不 同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。,设施系统检查重点,洁净区要求 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表 皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直 接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应 当参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企 业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的

24、微生 物监控措施。 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和 安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生 产区外部对其进行维护。 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平 整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落， 避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,设施系统检查重点,公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以 及空气调节应进行确认并进行恰当的监测 水系统（纯化水和注射用水系统） 照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清 洁和消毒剂的使用 培训和人员资格确认 可能影响质量的公用设施 与产品接触：蒸汽，气体，压缩空气

25、,空气净化系统 应被确认并监控 设计确认（DQ) 安装确认（IQ) 运行确认（0Q) 性能确认（PQ) 当超限时应采取措施,设施系统检查重点,公用系统图应可获得 足够的通风，空气过滤，排气系统（必要的地 方）以使污染和交叉污染最小化,在生产阶段应包括控制空气压力、微生物（如果必 要）、粉尘、湿度和温度的设备 应有适当的方法控制循环使用的空气的污染和交叉污染。 对于产品的暴露区域应特别引起注意 设计和构造应防止污染和交叉污染 固定管道应进行标识（内容物名称、流向) 排水应能防止空气倒虹吸 空调净化系统（HVAC) 温湿度 压差 风量 相对负压区域 过滤器（初、中、高效） 局部防尘、捕尘设施 产尘

26、量大的区域经捕尘处理不能避免交叉污染时， 不得利用回风 取样、称量设施 操作环境的空气洁净度等级应与生产要求一致,设施系统检查重点,饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告; 纯化水系统： 1.系统验证； 2.系统安装；平面系统介绍； 3.质量标准和分析方法； 4.系统的清洁与消毒； 5.系统的取样点位置和盲管，排空点； 6.过去6个月的纯化水的趋势分析报告； 7.取样SOP;,设备系统检查要求,设备系统 适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的 位置 在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者 吸收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管

27、路应 进行适当的标识 与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却 剂）不应与起始物料，中间体，最终的成品以及容 器接触 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残 留，微生物，适宜时内毒素的污染己被减少到低于 按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证和安 全 用可追溯到己检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系 统内） 培训和人员资格确认,设备系统检查要求,校验 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检 验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及 仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准 的量程范围应当涵盖

28、实际生产和检验的使用范 围。 应当确保生广和检验使用的关键衡器、量具、 仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所 得出的数据准确、可靠。 应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量 标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应 当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准 有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追 溯性。 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以 及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的 衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备 、仪器。 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设 备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准

29、和检查应当有相 应的记录。,飞行检查对人员管理要求,人员培训的要求将培训体系与风险管理程序相结合： 风险识别：人员差距（技能、知识、意识等） 风险分析：差距的危害分析 风险评定：确定培训需求和制定培训计划 风险降低：实施有效的培训（培训师、培训方式方 法） 结果输出：培训记录、报告 风险评价和跟踪：培训效果调查和评估 通过差距分析和风险评估确定培训需求： 对照岗位说明书和人员标准，定期核查和评估人员 质量： 自我评估 班组负责人评估 QA评估 列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草 评估报告，归纳出培训需求。 此外，人员因素导致的偏差，需要通过培训纠正和预防。 只有来自于第一线的实际培训

30、需求才能制定有针对 性的培训计划，并对培训实际效果进行评估。,飞行检查对人员管理重点,培训效果的评估 中国10版GMP规定“定期培训的实际效果”。所以，制药企业的需要对员工的培训进行评估，以保证员工的培训达到了相应的效果。培训的评估可以针对每次具体的培训，也可以针对全员的GMP素质。评估可以划分相应的级别， 例如：通过或不合格等，也可以采用具体的分值。无论采取何种评估方式，都需要明确员工是否达到了相应的培训效果，是否需要再次培训。 员工的培训情况需要每年进行总结。 总结至少包括培训计划的完成情况和培训结果的评估情况。 课堂问答或试卷测试都可以作为评估手段; 可采用实际演练或实际操作评估培训的有效性; 新员工GM