医用有机化学--chapter04 对映异构.ppt

1、Enantiomerism,第4章 对映异构,本章主要内容,手性、手性分子、非手性分子、手性碳、对称面、对称中心的各自含义及相互关系； 对映体、非对映体、外消旋体、内消旋体的定义、判据及它们之间的关系； 左旋、右旋、比旋光度的概念； Fischer投影式的书写要点； 对映异构体的R/S、D/L命名法以及基团的次序规则等。,手性、手性分子、非手性分子、手性碳、对称面、对称中心的各自含义及相互关系； 对映体、非对映体、外消旋体、内消旋体的定义、判据及它们之间的关系； Fischer投影式的书写要点； 对映异构体的R/S、D/L命名法以及基团的次序规则等。,本章重点,第4章 对映异构,立体化学是研究

2、化合物分子在三维空间的立体形象与其物理性质，反应性能以及生理活性之间的关系的科学。,立体化学起源于1848年， 28岁的法国年青化学家巴斯德(Pasteur)将外消旋的酒石酸铵钠的结晶，分离成左旋体和右旋体，从而发现了对映异构现象。立体化学是在研究天然产物的立体结构与生理活性的基础上而发展起来的。立体化学已成为化学学科的一个重要分支，研究分子的立体结构与性能之间的关系已成为化学的一项重要内容。,第4章 对映异构,20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致 残，即海豹婴。于是1961年该药从市场

3、上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构 体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。,第4章 对映异构,第4章 对映异构,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反应停事件,1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市， 抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得

4、光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。,第4章 对映异构,4.1 对映异构的基本概念,4.1.1 对映异构体和手性分子 象人的左、右手一样，互为实物与镜象关系，彼此又不能重合的性质称为手性（chirality） 。,第4章 对映异构,4.1 对映异构的基本概念,手性是宇宙的普遍特征,4.1 对映异构的基本概念,4.1 对映异构的基本概念,长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。 科学2002,Vol.54, No.55,4.1 对映异构的基本概念,手性(Chirality)：自然界的基本属性,组成生命活动的基本化学物质是手性化合物！ 手性药物：一把钥匙开

5、一把锁！,氨基酸-蛋白质 糖-多糖 核酸-DNA,2/3以上开发中的药物为手性 市场上40%的手性药物为单一异构体 2002年全球手性药物市场1590亿美元,4.1 对映异构的基本概念,互为实物与镜像关系，又不能重叠的分子，称手性分子（chiral molecule）。,4.1 对映异构的基本概念,例如：乳酸分子,存在实物和镜像关系，又不能重叠的一对立体异构体，互为对映异构体（简称对映体enantiomer）。,4.1 对映异构的基本概念,手性碳原子,凡是连有4个不同原子或基团的碳原子称为手性碳原子（chiral carbon atom），或称手性中心（chiral center）、不对称碳原

6、子。 含有一个手性碳原子的化合物一定是手性分子，只有一对对映体。,4.1 对映异构的基本概念,4.1 对映异构的基本概念,抗疟良药青蒿素,1. 对称面：能将分子结构剖成互为实物和镜像关系两半的平面称为分子的对称面(symmetrical plane, 符号为）。,镜子,4.1.2 手性与分子的对称因素,4.1 对映异构的基本概念,注意：在考察分子的对称因素时，应将原子或原子团看作球形。,4.1 对映异构的基本概念,有对称面的分子与它的镜像能重合，因此没有对映异构现象，称为非手性分子（achiral molecule） 。,如丙酸分子中存在一对称面，为非手性分子。而乳酸分子就不存在对称面。,4.

7、1 对映异构的基本概念,丙酸分子中的对称面,问题：下列分子有无对称面？,4.1 对映异构的基本概念,2. 对称中心(symmetrical center) （i） 假若分子中有一点，在所有通过该点的直线上在距该点等距离处，具有相同的原子或基团，该点就叫分子的对称中心,结论：含对称中心的分子，与其镜像能够重合，是对称分子，即非手性分子。,4.1 对映异构的基本概念,3. 对称轴,若分子以某直线为轴旋转360/n后（n为整数），所得的分子形象与原来的分子相同，则该直线就称为n重对称轴(symmetrical axis, 记为Cn)。,4.1 对映异构的基本概念,Cn的对称操作是旋转。,小 结：,对

8、称元素 有无 判断结果 对称面 有 分子无手性 对称中心 有 分子无手性,注意：对称轴不能做为判断分子是否 具有手性的依据,4.1 对映异构的基本概念,对映体,例：,4.1 对映异构的基本概念,对映体,例：,4.1 对映异构的基本概念,判断对映体的方法有三种,（1）建造一个分子和它的镜像的模型，如果两者不能重合，就存在对映体。 （2）如果分子有对称面或对称中心，那么它和其镜像就能重合，就不存在对映体。 （3）如果一个分子有一个手性碳原子，它就具有对映异构现象，有一对对映体。,4.1 对映异构的基本概念,手性分子,手性分子,问题：下列哪些是手性分子？,4.1 对映异构的基本概念,4.1.3 对映

9、异构体的旋光性,1. 平面偏振光与旋光性 平面偏振光（plane-polarized light）：只在一个平面上振动的光，简称偏振光。 旋光性（optical activity）：物质能使偏振光的振动面旋转的性能。有旋光性的物质叫旋光性物质或光活性物质。 手性化合物都具有旋光性。,4.1 对映异构的基本概念,旋光仪示意图,光源,起偏镜,旋光性物质,4.1 对映异构的基本概念,2. 旋光度与比旋光度 旋光度（）：偏振面被旋光性物质所旋转的角度。顺时针旋转时称右旋，用“+”或“d”右旋(dextrorotatory)表示；逆时针旋转时称左旋，用“-”或“l”左旋(levorotatory)表示。

10、,比旋光度：用一分米长的旋光管，待测物质的浓度为1gml-1时测得的旋光度。,4.1 对映异构的基本概念,t：测定温度（） D：光源（钠光，589nm） l：旋光管长度（dm） C：溶液浓度（gml-1）,如：,（c，1，CH3OH）,比旋光度与旋光度的关系,4.1 对映异构的基本概念,例如：在胆固醇的氯仿溶液中，浓度为260mg/5ml，放入5cm长的盛液管中在室温（20）下测定其旋光度为-2.5 ，求它的比旋光度？,Dt = D20 =/(L*c) = -2.5/(0.5dm0.26g/5ml) = -96,4.1 对映异构的基本概念,4.1 对映异构的基本概念,在非手性分子中，如乙醇溶液

11、，每一个乙醇分子在任何地方产生的对偏振光的偏转影响，都能被其周围存在的、与其成对映关系的另一分子的影响抵消，所以，就表现为无光学活性。,4.1.4 对映异构体的表示法,1. 透视式,透视式是分子结构在纸面上的立体表达方式。,4.1 对映异构的基本概念,Fischer投影式书写规则 ：,(1)碳链竖写，氧化态较高的基团写在顶端； (2)水平线与垂直线交叉点代表C*； (3)水平线上基团伸向纸前面，垂直线上基团伸向纸后面； (4)多个手性碳以重叠式进行投影。,2. 费歇尔(Fischer)投影式,4.1 对映异构的基本概念,乳酸的投影：,4.1 对映异构的基本概念,乳酸的Fischer投影式：,4

12、.1 对映异构的基本概念,(+)- 酒石酸：,4.1 对映异构的基本概念,4.1 对映异构的基本概念,透视式转变成Fischer投影式。例如：,Fischer投影式特点：,投影式在纸平面上旋转180时构型不变； 投影式在纸平面上旋转90时构型改变； 两个基团交换奇数次构型改变、交换偶数次不变。,4.1 对映异构的基本概念,4.1 对映异构的基本概念,一个取代基保持不变，其余三个依次换位，不改变构型。,4.1 对映异构的基本概念,将Fisher投影式的书写规定和注意事项可归纳如下: 竖向后，横向前，含碳原子上下连。 转半圈，不能翻，编号小者在上端。 偶次互换是原物，奇次互换构型变。,4.1 对映

13、异构的基本概念,下列各表达式代表的是同一物还是对映体？,同一物,4.1 对映异构的基本概念,其它表示立体异构的方法：,4.1 对映异构的基本概念,4.2.1 D/L相对构型标记法,这是与(+)甘油醛比较得出的，故用这种方法标记的构型叫相对构型。,D-(+)甘油醛,L-(-)甘油醛,4.2 对映异构体的标记,当一个光活性化合物在发生反应时，只要不对称中心的键不发生断裂，分子的空间构型就保持不变。 例如：D-乳酸构型的关联,4.2 对映异构体的标记,例如：,注意事项：要用标准的Fischer投影式。 D/L命名法的使用有一定的局限性，它只适用与甘油醛结构类似的化合物。目前，仍用于糖类和氨基酸的构型

14、命名 。 D/L构型和旋光方向没有必然的联系。,D-(+)乳酸,L-(-)苹果酸,4.2 对映异构体的标记,4.2.2 R/S命名法：,该法是直接将对映体的构型加以命名，所以用R/S命名法标记的构型叫绝对构型。它是以“次序规则”为基础的标记方法。,4.2 对映异构体的标记,R/S命名法规则：,（1）按次序规则将*C所连的四个基团由大到小排列，如：A B D E； （2）将末优基团（E）原离视线，其余三个面向自己； （3）若从A到B再到D的走向是顺时针走向，则是R构型；若是逆时针方向，则是S构型。,4.2 对映异构体的标记,R构型,S构型,I Br Cl H,4.2 对映异构体的标记,一对对映体

15、，一个是R型，另一个必为S型；若R型是左旋的，S型必然是右旋的。旋光方向与R、S构型没有必然的联系，旋光方向目前只能通过旋光仪测定。,4.2 对映异构体的标记,在Fischer投影式中，当末优基处于竖键时，其它三个基团按优先次序顺时针排列为R-构型，逆时针排列为S-构型；,R-型,S-型,优先次序：a b d e,Fischer投影式的R、S命名,4.2 对映异构体的标记,当末优基处于横键时，其它三个基团按优先次序顺时针排列为S-构型，而逆时针排列为R-构型。,R-型,S-型,4.2 对映异构体的标记,例如：,4.2 对映异构体的标记,标记下列化合物中手性碳的构型：,4.2 对映异构体的标记,

16、用R/S命名，并判断它们是同一物还是对映体？,(A),(B),(C),(S)-2-溴丁烷,R-,S-,（A）与（B）互为对映体，（A）与（C）为同一物质。,4.2 对映异构体的标记,4.3 具有手性中心的分子,4.3.1 含一个手性中心的分子的光学异 构体 含有一个手性碳原子的化合物只有一对对映体。 乳酸分子CH3CH(OH)COOH中有几个手性碳?,外消旋体(racemic mixture 或racemate)：等量的左旋体和右旋体的混合物。用（）或dl表示。 思考：外消旋体是否显旋光性？为什么？,例如：乳酸分子,4.3 具有手性中心的分子,4.3.2 含两个或两个以上手性中心的 分子的光学

17、异构体,1. 含两个不同的手性碳的化合物 观察含两个不同的手性碳的化合物的对映异构现象。以2,3,4-三羟基丁醛为例。,4.3 具有手性中心的分子,4.3 具有手性中心的分子,(a) (b) (c) (d) (2R,3R) (2S,3S) (2S,3R) (2R,3S),对映体 对映体,(a)与(c)或(d)、(b)与(c)或(d)间彼此不成镜像关系的立体异构体称非对映体(diasteroisomer)。,通常: 含两个不同的*C的对映异构体的数目有4个； 含n个不同的*C的对映异构体的数目有2n个，可组成2n-1对对映异构体。,4.3 具有手性中心的分子,2. 含两个相同手性碳原子的化合物,

18、4.3 具有手性中心的分子,分子中有几个手性碳原子？ 这些手性碳原子有什么特点？ 有多少个光学异构体？,酒石酸分子的结构如下：,4.3 具有手性中心的分子,(a) (b) (c) (d),(c)与(d)为相同化合物。因其重叠式构象含对称面，对位交叉式构象含对称中心，是非手性分子，称内消旋体。,对映体,内消旋体,(2R,3R),(2S,3S),(2R,3S),(2R,3S),内消旋酒石酸分子,对称面,内消旋体(meso)：指分子中有*C，但分子内有对称面或对称中心，因此分子无手性，即无对映异构和旋光性。,4.3 具有手性中心的分子,用构象分析说明内消旋体时，为什么仅考察其重叠式构象就能判断分子是

19、否有手性呢？,这是因为若分子的重叠式构象是非手性的，它的对位交叉式构象因存在对称中心也是非手性的，而其它各种构象虽然有手性，但肯定存在与之相对映的互为镜像关系的构象。,4.3 具有手性中心的分子,内消旋酒石酸的两个邻位交叉式构象，相互对映，不能重合，有手性。但由于它们的能量相同，存在的几率相同，室温下又不能分离，所以相互抵消了旋光性，整体表现不具旋光性。,4.3 具有手性中心的分子,问题：内消旋体是否显旋光性？为什么？,4.3 具有手性中心的分子,4.3 具有手性中心的分子,R-型花香味 无味 S-无味 刺激性气味,酒石酸立体异构体的物理性质,你认为下列阐述中哪些是正确的？哪些是错误的？为什么

20、？,一对对映体总有实物与镜影关系。 所有手性分子都有非对映体。 所有具有手性碳的化合物都是手性分子。具有R构型的手性化合物必定有右旋的旋光方向。 如果一个化合物没有对称面，它必然是手性的。,4.3 具有手性中心的分子,内消旋体和外消旋体都无旋光性，都是非手性分子。 构象异构体都没有光学活性。 对映异构体可通过单键旋转相互重合。 每个对映异构体的构象只有一种。 由一种异构体转变成其对映体时，必须断裂与手性碳所连的键。,4.3 具有手性中心的分子,4.3.3 脂环烃的对映异构体,脂环化合物的构型异构比较复杂，往往顺反异构和对映异构同时存在，我们可以先看它是否存在顺反异构，再考察分子中是否含手性碳来

21、判断它存在旋光异构体与否。,4.3 具有手性中心的分子,1,2 -二甲基环丙烷，存在顺反异构体,1,2-二甲基环丁烷与1,2-二甲基环丙烷类似,4.3 具有手性中心的分子,1,3-二甲基环丁烷则不同，无论顺式还是反式，均可找到对称面，为非手性分子，不存在对映异构体。由于它们没有手性碳，也不能称为内消旋体。,4.3 具有手性中心的分子,4.3 具有手性中心的分子,4.3.4 无手性碳原子化合物的 对映异构体,大多数有旋光性的分子内都存在手性碳原子。但也有一些化合物虽不含手性碳原子，整个分子却包含了手性因素，使其与它的镜像不能重合，产生一对对映体。这类分子也是手性分子。常见的有联苯型和丙二烯型。,

22、4.3 具有手性中心的分子,1. 丙二烯型化合物,丙二烯型化合物分子中有四个平面相互垂直，两端碳原子上的键平面是相互垂直的，当两端碳原子上所连基团不相同时，分子就具有对映异构体。,丙二烯型,4.3 具有手性中心的分子,2. 联苯型化合物:,在联苯分子中两个苯环以单键相连, 两环可围绕单键进行旋转：但当2,2,6,6,-位上的氢被较大基团取代时，则旋转受阻:,自由旋转,旋转受阻,4.3 具有手性中心的分子,联苯型 6,6-二硝基-2,2-联苯二羧酸,丙二烯型：2,3-戊二烯,4.3 具有手性中心的分子,其它与以上类似的还有螺环型及环与双键相连的化合物。例如:,它们在结构上的共通特点是：两端碳原子

23、上的-键平面不在同一个平面上，而是相互垂直的。,4.3 具有手性中心的分子,下列哪些化合物为手性分子？,手性分子,手性分子,非手性分子,非手性分子,4.3 具有手性中心的分子,4.4 立体选择性和立体专一性反应,溴与2-丁烯的加成，生成2，3-二溴丁烷（CH3CHBrCHBrCH3），有两个相同的手性碳，与酒石酸类似，可产生三个旋光异构体：一个内消旋体和一对对映体。但实验发现，产物对映异构体的构型取决于反应物2-丁烯的顺、反构型。,实验证明: 从顺-2-丁烯出发，和溴的加成只得到外消旋体； 从反-2-丁烯出发，只得到内消旋体。,4.4 立体选择性和立体专一性反应,一对对映体,4.4 立体选择性

24、和立体专一性反应,内消旋体,4.4 立体选择性和立体专一性反应,立体专一性反应（stereospecific reaction）: 立体构型不同的反应物（顺-2-丁烯和反-2-丁烯）产生立体构型不同的产物（外消旋体和内消旋体）的反应 立体选择性反应（stereoselective reaction）: 如果一个反应中，有可能生成几种立体异构体，但实际上，只得到或主要得到其中一个立体异构体或一对对映体,4.4 立体选择性和立体专一性反应,构象异构和构型异构,构象异构：室温下，可通过单键的旋转相互转变。 构型异构：必须提供足够能量，断裂共价键才能相互转变。 每种构型有其各自的构象异构体。,4.4

25、立体选择性和立体专一性反应,写出S-2-丁醇的结构式,4.4 立体选择性和立体专一性反应,费歇尔投影式与纽曼投影式之间的转换,重叠式,4.4 立体选择性和立体专一性反应,指出下列表达式的相互关系,为一对非对映体,4.4 立体选择性和立体专一性反应,4.5 对映异构体与生物医学的关系,手性分子的立体结构与受体的立体结构(受体靶位)有互补关系时，其活性部位才能进入受体的靶位，产生应有的生理作用。而一对对映体只有其中一个适合进入一个特定受体靶位，产生生理效应。,手性分子与手性生物受体之间的相互作用,4.5 对映异构体与生物医学的关系,虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。 对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。,手套与左右手的相互关系,4.5 对映异构体与生物医学的关系,例如：,(+)-多巴 （无生理效应）,(-)-多巴 （抗帕金森病）,4.5 对映异构体与生物医学的关系,Thalidomide(TLD，反应停）具有镇静作用，能克服孕妇的妊娠反应，而其对映体却对胎儿造成严