药物合成原理及第一章.ppt

1、药 物 合 成 原 理（ 有 机 合 成 ）药学理科基地班专业基础课,主要教学参考书：1、闻 韧 等编，药物合成反应，化学工业出版社，2003;2、Knipe, A. C.; Watts, W. E. Organic Reaction Mechanisms, 1997. John Wiley 熟悉并掌握药物合成原理; *不断汲取新知识、新信息； *敢于并善于动手作大量实验，积累合成方法与经验; *发现、思考、解决新问题，不断进取。,德国著名化学家 Prof.Dr.Dr.h.c. Wolfgang Pfleiderer,一、有机药物合成的理论基础 理论基础包括：结构理论和有机反应原理。 结构理论

2、是基础的基础，因有机分子的结构是体现分子性能的基础，分子性能是由其电学效应与立体效应等所决定的，这些效应又成为分析、选择、决定反应类型的出发点，也是发生或促进反应过程的源动力。 有机反应原理说到底就是化学键的活化与切断、重建与偶联。,有机药物合成化学是一门实验科学，它所包涵的基夲反应原理和知识应有以下三个内容： -有机药物分子结构； -动态学； -合成反应与方法。,1、药物分子结构仍是基本知识，它使化学反应及其机理与分子的微观结构、理论相结合，为反应机理提出与化学反应的实现提供了依据与保证，所以，在进行药物合成时，对目标药物分子的结构分析，成为我们提出合成路线、方法、策略设计的基础，在这些过程

3、中，结构理论和知识的运用是必然的。,2、有机药物化学的动态学是包括化学反应时的结构动态变化，能量变化，反应速度以及反应的完全程度(深广度)等，涉及到物理化学理论和知识，又涉及到有机反应中的规律，综合运用到化学热力学、化学动力学、立体化学、催化理论和结构化学等方面的基本理论，这是一个综合知识的应用过程，可达到实践经验进一步提高，使理论更具有指导性。,3、药物合成方法是实验结果规律和理论的总结，有机药物合成方法发展，即不断有新方法的诞生，成为有机合成方面的最活跃的领域，有机合成设计己构成一门新的分支学科。合成方法的发展受到以下诸方面的促进与影响：(1)新的有生物活性的天然化合物的不断发现，是产生新

4、合成方法与发现新反应的温床；,(2)具有新作用靶点、新作用机制的结构复杂或结构奇特的药物分子的合成，也能为新方法的诞生创造机会；(3)近年来，绿色化学、洁净技术、环境友好反应过程已成为使用率很高的口号，更加严厉的保护环境的法规不断出台，这对药物合成学科提供了发展的机会，也对药物合成化学提出新的目标与方向，环境-经济性正成为药物合成方法创新的主要推动力之一。,二、本课程的教学内容 一是基本理论，包括有机药物分子结构的性质（性能），相关效应；及它们与反应性之间的关系；药物合成设计的基本原理与方法。 二是涉及药物合成的重要反应、方法和试剂，以构建药物分子的骨架和官能团。 三是实验课程，培养实验动手能

5、力，实事求是和严谨的科学态度、理论联系实际的能力，进一步巩固理论知识。,在学习方法上，要求多思考，多讨论，多看书与资料；做好笔记，善于归纳小结；有一些习题、作业需完成。 交流、讨论的 Email地址：qz_,第一章 药物分子结构性能 对药物合成的影响 第一节 概 论 “结构”和“性能”是广义的，前者包含分子中原子组成、骨架与官能团、构型、构象、手性、粒度、形状和形貌等，后者包含物理、化学和功能性质以及生物和生理活性等。,一、原子、官能团间相互作用与影响 有机药物分子是由基本骨架或者骨架与官能团所构成，其中含有不同种类的原子以及基团，这些不同数量的原子之间有彼此不同的结合状态，空间位置等，即化学

6、结构（Constitution）。 有机药物分子结构是多样性的，结构多样性也包括有那些在反应条件下所形成的瞬间中间体，以及与催化剂和加合物相互作用的中间状态。结构的多样性引起理化性质和生物活性上的差异，反映了分子中原子间的相互影响，这些在药物合成中显得更为重要。,分子中组成的原子及官能团在空间里的相对排布，称之为构型（Configuration）。如反-、顺-位；E-、Z-等。 单键C原子上不同取代原子或基团产生不同的空间排布，称之为构象（Comformation）。能量最小的空间排列形式称之为优势构象（Preferred Comformation）。,分子中原子、官能团间相互影响与作用分为两

7、大类（1）直接相连或不直接相连原子、官能团间产生的相互影响与作用表现出相应的极性，其结果引起分子中电子密度的某种分布，称之为电性效应（Electronic Effect），产生电性效应的根本原因是原子的电负性差异。（2）不直接相连原子、官能间的相互影响可由它们间的空间排布不同引起，也使在动态情况下，出现不同的瞬间运动形式，此种相互影响与作用称之为空间效应（Steric Effect）。,在电性效应中分有（1）非共轭体系中出现的电性效应，称之为极性效应（Polar effect），常称为诱导效应（Inductive effect，常简写为I-effect）；（2）共轭体系中存在的电子流动或转移的

8、电性效应，称之为共轭效应（Conjugative effect）。 以上两效应如仅在分子中存在，称作静态效应（Static effect）；如在反应瞬间，或在反应试剂作用下，或在溶剂作用下，或在反应其它条件的影响下，出现的电性效应，称作动态效应（Dynamic effect）。在合成反应过程中，动态效应比静态效应更显重要，更具有意义。,空间效应也可分为二类（1）仅因原子、官能团间的空间排布不同而产生的相互作用，称之为狭义的空间效应（位置效应），该效应常引起反应的减或增速。（2）由于原子间运动状况不用，而产生不同的相互作用，出现优势构象问题。应用不同方法判定优势构象，称之为构象分析（Confor

9、mation analysis）。,二、研究原子、官能团间相互作用与影响的重要性 反应原料或作用物的化学结构、化学反应类型和反应条件对化学反应进行的难易有密切的关系。从化学结构的特点，可以预计反应活性的高低，反应速度的快慢和收率的高低。,第二节 电性效应一、静态极性效应1、静态极性效应的类型 静态极性效应中，根据极性效应的传递是否沿着键的碳键或经过空间进行，分为：* -诱导效应（-Inductive effect, I）；* 体系的-诱导效应（Inductive effect in system，）；* 场效应（Field effect，F）；* 体系场效应（-Field effect，F）。

10、,-诱导效应（I） 为沿饱和碳链而进行传递，依次减弱的一种极性效应。如： 体系的-诱导效应（） 为体系受到邻近极性取代基或碳链上极性取代基的影响，引起体系补偿性极化，但不产生体系上电子的转移的一种极性效应。,一般地讲，上述的极性取代基常为吸电子取代基。 场效应（F） 为极性基因以静电诱导方式经过空间（几何条件）直接进行传递的一种极性效应。有时也可通过极性溶剂分子进行传递而体现这种效应。,1酸性小 1酸性大,卤原子带负电荷通过场效应作用于羧基，使其酸性减小！,体系中的场效应（F） 体系的碳键上，具有吸电子极性基团通过空间或极性溶剂，对体系产生静电诱导作用，使体系电子密度重新分布，称为F效应。,关

11、于极性效应强度和定量有表示(不介绍)。 有机分子中官能团的吸电子基团（-I）和供电子基团（+I）：+I：O-、COO-、CR3、CHR2、CH2R、 CH3、 D、-I：NR3+、SR2+、NH3+、NO2、SO2R、CN、SO2Ar、COOH、F、Cl、Br、I、OAr、COOR、OR、COR、SH、SR、OH、CCR、Ar、CH=CR2、,2、静态极性效应与理化特性 应明确只在非共轭体系中，极性效应才显其主导作用。在共轭体系中存在的极性效应不易突出其作用，多显示共轭效应，或两者的综合作用。 还应明确动态电性效应对反应性能也起较大作用，应加综合研究考虑。,（1）酸碱强度与静态极性效应 人们最

12、早比较同一系列有机化合物的酸碱解离常数(pKa/pKb)，从而发现-诱导效应。例如：取代基-CH2COOH,（2）静态极性效应与反应性能 有机反应中，分子的活化常通过电子的移动形成电子密度较高或较低的反应中心。静态极性效应为电子移动提供可能，反应中心形成越易，反应速度也随之增大。,二、动态极性效应(Dynamic inductiveeffect， Id) 也称动态诱导效应，是反应过程中形成，如下例。可见Id受两因素制约：外来极化电场的强度(F)，极性试剂与溶剂等；键的极化度()，对外电场的敏感性(可极化性，Polarizability),三、共轭效应(Conjugative effect),(

13、一)静态共轭效应(Static conjugative effect) 共轭体系：化学结构特征； 电子与电子、P电子(sp2,sp)或“拟电子”(pseudo- electron)的非定域化(公共化)(Delocalization) 1、 -共轭体系 2、 p- 共轭体系 3、 - 共轭体系(拟电子与电子共轭) 4、 - 共轭体系(拟电子与拟电子共轭),(二)静态共轭效应的方向与强度(三)动态共轭效应1、 与络合物,2、动态共轭效应,(四)共轭效应与理化性质,(一)共轭效应与紫外和红外吸收 药物的化学结构中有共轭体系，则可存在*或n*跃迁, 有紫外吸收, 可用于鉴定药物结构和含量测定。 共轭效

14、应对红外吸收有很大影响，关系密切。如羰基特征峰一般在1700cm-1附近，如与不饱和双键或芳环连接，则产生吸电子的-共轭效应，羰基特征峰长移，波数减少。,(二)共轭效应与酸碱强度,(三)共轭效应与反应性能,第三节 立体效应,一、分子的几何形状(Geometrical shape of molecule) 1、键长(Bond length) 它是分子中以共价键相连的两原子的核间距离，又名键距(Bond distance)，为分子的一种特性。其测定主要方法有X-光衍射法、电子衍射法和光谱法。由于分子在不断地振动，故测得的是键长实为一平均值。,2、键角(Bond angle) 由于共价键的方向性而形成键的空间排列方式，它为分子的另一立体特征，其测定方法与键长一致。分子中某一元素的键角，主要与其成键时的电子组态相关。,二、立体效应(steric effect) 立体效应主要包括立体阻碍和立体张力，还应涉及到环状结构产生的环张力。1、立体阻碍(S