体内药物分析-体内药物分析相关的基础理论概述

1、1,第二章：体内药物分析相关的基础理论概述,药学院药物分析教研室,2,1、掌握药物的体内过程 2、熟悉治疗药物检测的意义及血药浓度测定的种类 3、了解血药浓度、临床效应及合理用药的关系,【大纲要求】,3,一、药物的吸收（Absorption）,（一）胃肠道吸收 从胃吸收与从小肠吸收的不同？ 影响因素？,第一节 药物的体内过程,4,5,（二）注射部位吸收优点 1、适用于易降解药物 2、适用于大量而迅速在肝脏中首过代谢的药物 3、促进药理效应尽快生效 4、保证患者用药的依从性 药物具有的特点：药物要求具有较好的水溶性和脂溶性 注射部位不同吸收不同,6,（三）粘膜吸收与皮肤吸收1、粘膜吸收 发生局部

2、药理作用，主要针对首过效应明显的药物 2、皮肤吸收 发生局部药理作用，主要针对脂溶性药物,7,（四）其他部位吸收1、直肠内给药吸收 防止药物对上消化道刺激，大部分药物并不能避免首过效应 2、肺部给药吸收 适用于吸入性全麻药或能制成气雾剂的平喘药，被动扩散方式吸收，d1m,8,二、药物的分布（Distribution）,药物的分布：药物从给药部位吸收进入血液后，再由血液透过各种生理屏障向集体各部位可逆转运的过程。 （一）药物的化学结构与理化性质结构pKa生理条件下的离解度亲脂性 蛋白亲和力,9,pH=7.0,pH=7.4,弱酸性药物在细胞外是离子状态存在的，不易透过细胞膜 C外C内,弱碱性药物在

3、细胞外是以分子状态存在的，易透过细胞膜，C外C内,正常情况下,10,（二）血流量与膜通透性1、灌注速率：每单位组织容积中，每分钟通过组织的血液的毫升数,11,2、膜通透性 被动转运：一级动力学 First order kinetics 生物膜的通透性、膜两则的浓度梯度、药物的脂水分配系数 主动转运：载体媒介的转运 高度选择性、具有竞争性现象、需消耗能量,通常情况下，当药物浓度未超过载体或酶的运载能力时，药物浓度越高，转运速度越快一级动力学过程 当药物浓度超过载体或酶的运载能力时，转运速率不再随药物浓度的增加而增加零级动力学（Zero order kinetics）,12,药物主动转运示意图,1

4、3,（三）体内特殊屏障1、血脑屏障（胶质细胞、多层细胞膜）维持大脑内环境的稳定 被动扩散，脂溶性高，非解离的、非极性，蛋白结合率低的药物 2、药物的胎盘转运 药物因素：分子量小于600易通过，6001000中等量通过，大于1000较难通过 母体、胎盘（膜、血pH）、胎儿等因素,14,（四）药物与血浆蛋白的结合1、游离型药物和结合性药物,15,药物在体内的存在形式： 1、游离的原型药物 2、游离的代谢物 3、药物与组织蛋白结合物 4、药物与血浆蛋白结合物 5、代谢产物与组织蛋白结合物 6、代谢产物与血浆蛋白结合物,16,D+PDP 平衡后血浆中药物总浓度（Ct）与血浆蛋白结合的药物浓度（Cb）游

5、离血药浓度（Cf） Cb/Ct=（Plasma Protein Binding Ratio PPBR（01.0）（药物的血浆蛋白结合率） 0.9 高度结合 0.2 低度结合 结合的蛋白：白蛋白（有机酸类）、-酸性糖蛋白（有机碱类亲脂化合物）和脂蛋白 2、结合的性质及影响因素 非特异性结合:药物浓度、亲和力、结合点数目、年龄因素,17,3、竞争血浆蛋白结合的药物相互作用及临床意义 药物的血浆蛋白结合率是临床合理用药的体内重要参数之一，是新药申报必须的研究资料。,18,三、药物代谢（Metabolism）,药物的生物转化（Drug biotransformation) 药物代谢（Drug meta

6、bolism）：是指药物经体内吸收、分布后，在酶的作用下产生新化合物的过程。 是化学处置的重要环节 是灭活脂溶性药物的重要手段,19,（一）药物代谢的反应类型及过程 1、药物代谢的化学途径及部位 肝、血浆、胃肠道、肺、皮肤、肾脏、内质网、微粒体、溶酶体,20,21,2、药物代谢的反应类型及特性 相反应氧化、还原、水解 相反应结合 （1）氧化,氧化,碳原子氧化 羟基化 脱烷基化 N-和S-氧化,22,23,（2）还原 （3）水解,24,（4）结合反应 （5）乙酰化,25,（二）药物代谢产物的药理活性 1、生物转化使药物转变成无活性物质解毒过程 2、使无活性的物质转变成为有活性的代谢产物 改善活性

7、药物的吸收 减少胃肠道的不良反应 增加药物的分布 3、使药物的药理作用类型改变改变 4、产生有毒物质,前药设计的目的,26,（三）影响药物代谢的因素 1、药物代谢的个体差异性,代谢类型,快代谢型 EM 慢代谢型 PM,遗传因素导致的酶活性水平的差异,27,2、年龄和性别,28,3、药物相互作用的影响 （1）药物代谢的增强 Enzyme induction,29,自身诱导代谢（autoinduction）成为药物耐药的机制之一,30,（2）药物代谢的抑制 Enzyme inhibition,1、直接与结合部位的底物竞争结合，改变酶的构型 2、断开NADPH消耗与药物氧化间的联系 3、阻止底物穿透

8、微粒体膜 4、改变不同形式细胞色素p-450酶的比例,31,32,3、疾病的影响,33,四、药物的排泄（ExcretionElimination）,（一）肾排泄率肾小球滤过率肾小管分泌率肾小管的重吸收率 1、肾小球滤过 是药物经肾排泄最主要的决定因素，只能滤过游 离型药物而非结合性药物 2、肾小管主动分泌（主动转运） 具有竞争性抑制和饱和现象 3、肾小管的重吸收（主动被动） 主动重吸收营养物质和电介质 被动重吸收主要依赖于尿液的pH值,34,（二）胆汁排泄是药物排泄的次要途径，但却是药物代谢物消除的一个重要途径 1、血浆药物浓度胆汁药物浓度被动转运 2、胆汁药物浓度血浆药物浓度主动转运 药物是

9、否为高胆清除率： 1、药物能主动分泌 2、药物为极性物质 3、分子量大于250g/mol 肠肝循环在药物的延迟排泄中起重要作用，在药时曲线上表现为双峰吸收现象。 Entero-hepatic cycle EHC,35,三、药物的其他排泄途径,呼吸道、外分泌腺、乳汁 影响药物经乳汁分泌的因素： 1、母体血浆稳态血药浓度 2、药物分子量的大小 3、药物与血浆蛋白的结合率 4、药物的脂溶性,36,第二节 血药浓度与临床效应的关系,一、药物临床效应的个体差异性 二、游离型药物浓度与药效的关系 三、活性代谢物与药效的关系 四、有效血药浓度范围,37,一、药物临床效应的个体差异性,药效学及其与血药浓度的关

10、系 造成药物临床效应个体差异的因素,第二章 第二节,38,（一）药效学及其与血药浓度的关系,药效学研究药物对机体作用的性质、机制以及作用强度与作用时间规律的科学。 药物作用“量”作用强度和作用时间 药物在体内过程的转运 血药浓度个体差异 受体周围药物的“量”（即浓度）变化 临床疗效差异,39,时效关系与时效曲线 时效关系与血药浓度时间曲线的关系 药物蓄积、作用蓄积和中毒,40,1时效关系与时效曲线,单剂量给药后，于不同时间点测定药物的临床效应，以时间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图，即得到时效曲线，包括： 1）起效时间（潜伏期）是指时效曲线与有效效应线首次相交点的时间 2）最大效应时间药物的

11、药理作用达到最大值的时间 3）疗效维持时间是指起效时间开始到时效曲线下降，第二次与有效效应线相交点间的时间 4）作用残留时间是指曲线从降到有效效应线以下到作用完全消失之间的时间,41,单剂量给药后的时-效曲线,处理急症病人时重要,在应用降血糖药等时需重视该参数,选择连续用药的间隔时间,在一定时间段内第二次给药,42,2时效曲线与血药浓度-时间曲线的关系,建立在血药浓度随时间变化基础上的药时曲线与时效曲线有许多相似之处 药时曲线一般可情况下反映时效曲线的变化趋势 特殊情况，时效曲线的变化规律较药时曲线： 1）起效时间滞后药物通过在体内产生活性代谢物起作用或药物通过其它中间步骤以间接方式起作用 2

12、）作用强度减弱药物作用的性质或机制不同（药物作用的自身限制即受体饱和） 3）作用时间延长药物在体内生成的活性代谢物的半衰期长 药时曲线和时效曲线可互相参考，但不能相互替代，在制定临床给药方案时需综合评价,43,3药物蓄积、作用蓄积和中毒反应,药物蓄积药时曲线药物尚未完全消除时第二次给药 作用蓄积时效曲线“作用残留时间”内第二次给药 体内药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变 体内蓄积达到过量的程度就可产生蓄积中毒反应,44,（二）造成药物临床效应个体差异的因素,凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面：,45,二、

13、游离型药物浓度与药效的关系,血药浓度 细胞外液药物浓度 药理作用,1、高蛋白亲和力的药物，非线性动力学 双异丙吡胺 CfCt 2、疾病改变蛋白结合率 肝硬化时游离奎尼丁、肾衰时游离水杨酸等 3、有些药物蛋白结合率具有明显的个体差异 奎尼丁,Ct与Cf不平行,监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真实反映与药效的相关,46,三、活性代谢物与药效的关系,1、活性代谢物浓度较高、活性较强 例如：心得舒口服比注射给药生物利用度高（由于该药的肝清除率高，在吸收过程中形成4-羟基心得舒，增强了口腹给药的药理效应） 例如：阿米替林其药理作用与原形药基本不相关，而与其活性代谢产物相关 2、心肝肾功能衰竭的病理状

14、态 3、治疗指数狭窄的药物 例如：抗心律失常药奎尼丁、利多卡因等 测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药理效应的变异性,47,四、有效血药浓度范围,多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应程度具有良好的相关性 例如：苯妥英钠的血浆浓度： 10 g/ml无药理效应 1020 g/ml具有抗癫痫与抗心率失常作用 2030 g/ml出现眼球震颤 3040 g/ml出现运动失调 40 g/ml出现精神异常 临床上提出“有效血药浓度范围”的概念,48,有效血药浓度范围（therapeutic range） 1、最低有效浓度（minimum effect concentration, MEC）

15、与最低毒性浓度（minimum toxic concentration, MTC）之间的血药浓度范围（苯妥英钠为1020g/ml） 2、作为临床用药个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应（常用药物的有效血药浓度范围参见表2-10）,49,参考有效血药浓度范围时应注意 1、应同时考虑到患者的病理生理、年龄和联合用药等因素 2、用于治疗几种疾病的药物，有效血药浓度范围会随着病种而改变 3、病人之间存在显著的个体差异,50,第三节 血药浓度与合理用药,一、血药浓度的临床意义 二、血药浓度的临床应用,返回 首页 第二节,51,一、血药浓度的临床意义,血药浓度与药理作用强度 与血药浓度相关的

16、药动学参数,返回 第三节,52,（一）血药浓度与药理作用强度 R + D RD E,受体,药理作用,血药浓度,TDM,药物,复合物,1、药物在受体部位的浓度 2、受体的数量 3、药物与受体的亲和力,血浆药物浓度,细胞外药物浓度,细胞内药物浓度,53,（一）血药浓度与药理作用强度,药物与受体间的亲和力及受体的数量通常是相对稳定的，药理作用的强弱与持续时间，通常与药物在受体部位的浓度密切相关。 因无法直接测定人体组织中受体部位的药物浓度，而血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成可逆的动态平衡。因而，血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度。所以，血药浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重

17、要参数。 由不同时间的血药浓度绘制的血药浓度-时间曲线和获得的药代动力学参数，已经成为治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）的理论基础。,54,例如：保泰松的抗炎有效剂量在兔与人中分别为300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血药浓度都在1020g/ml之间 例如：相同的血浆普萘洛尔浓度，在中国人中所产生的-受体阻断作用比白种人大23倍，降压作用高510倍 在生物体内，用药剂量与疗效之间存在明显的“化学上等价而生物学上不等价”的现象 但目前对大多数药物而言，血药浓度是反映受体部位药物浓度的可靠指标，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强

18、度,55,临床药理学研究的重要领域： 生物利用度（Bioavailability）研究生物体对药物的利用程度 药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究药物体内过程对药理作用强度的影响 治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系 药效动力学（Pharmacodynamics）研究受体对药理作用强度的影响 血药浓度及其相关的体液药物浓度作为观察的重要指标,返回 第三节,56,（二）药代动力学参数,1、药-时曲线(Drug Concentration Time Curve 2、药-时曲线下面积( Area u

19、nder Time Curve AUC) 3、峰值血药浓度( Cmax ) 4、达峰时间( Tmax ) 5、生物利用度( bioavailability ) 6、表观分布容积( Vd ) Vd = Dt/Ct 7、半衰期( t1/2 ) t1/2 =0.693/k 8、稳态血药浓度( Css ),57,1药-时曲线（Drug Concentration-Time Curve）,药-时曲线以时间为横坐标，药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标绘制的曲线 动态地反映了药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程，通过用数学模型进行曲线的模拟可以获得相关的药代动力

20、学参数。在药代动力学研究中，大多数是通过血样或尿样中药物浓度的测定来绘制药-时曲线，形象地表示某药的药代动力学特征,58,口服给药后的血浆药-时曲线,返回 药动学参数,59,2药-时曲线下面积（Area under concentration-time curve AUC),药-时曲线下面积（AUC）代表单次给药后机体对药物的吸收总量，反映药物的吸收程度 通过统计矩积分法（梯形法）或药代动力学参数公式法求算-p387 软件 试验药品的AUC值与参比药品的AUC值相比可求出试验药品的生物利用度,60,3峰值血药浓度(Maximum of drug concentration Cmax）,峰值血药

21、浓度（Cmax）血管外给药后血浆最高药物浓度 阐述血药浓度水平与毒性反应之间的关系 4达峰时间 （Time for maximun of drug concentration Tmax） 达峰时间（Tmax）血管外给药时，达到最大血药浓度时的时间 判断血管外给药后机体对药物吸收的快慢,61,5生物利用度（Bioavailability）,生物利用度药物吸收速度与程度的一种量度 不同药物制剂或相同的药物制剂（即使含有等量的主药），不能保证机体对该药的吸收速率和吸收量相等，因而造成治疗效果的差异 通过比较两种制剂的药-时曲线（即生物利用度），并对其AUC、Cmax和Tmax进行统计学分析，判断两种

22、制剂被机体利用是否生物等效,62,6表观分布容积（Apparent volume of distribution Vd）,定义：表观分布容积（Vd）表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值 意义： 1、体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的 体液总容积，并不代表具体的生理空间 2、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量,63,7半衰期（Half-life t1/2）,半衰期（t1/2）药物的消除半衰期（t1/2ke或t1/2） 药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间： t1/2= 0.693/k 判断药物在体内残留量的重要药动学参数 当体内药物经过3.32

23、、6.64和9.96个生物半衰期时，药物在体内消除分别为总量的90%、99%和99.9% 药物的吸收半衰期（t1/2Ka）和分布半衰期（t1/2）分别为药物吸收一半及分布一半所需时间,64,8稳态血药浓度（Steady-state plasma concentration Css）,稳态血药浓度（Css）以一定的时间间隔，用相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度将逐次叠加。当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时，血药浓度可维持在一定水平内上下波动，该波动范围定义为稳态血药浓度 有一个稳态峰值血药浓度（Css,max）和谷值血药浓度（Css,min） 稳态血药浓度常用于判断治疗药物监测时的采血

24、样时间以及毒副反应和疗效,返回 第三节,65,多剂量给药达到稳态血药浓度时的药-时曲线,返回 药动学参数,静脉注射 口服,Css,max,Css,min,66,二、血药浓度的临床应用,（一）根据血药浓度选择适当的药物 （二）根据血药浓度选择适当的给药途径 （三）根据血药浓度选择药物剂量（桥梁） （四）根据半衰期确定给药次数,67,（一）根据血药浓度选择适当的药物,根据血药浓度监测的结果与临床疗效，选择安全性和有效性最佳的药用于临床 以抗癫痫药物为例： 1、单一治疗：避免联合用药时无疗效又增加副作用的风险 2、优先考虑没有或有较少镇静效果的抗癫痫药物,68,（二）根据血药浓度选择适当的给药途径,

25、静脉给药和血管外给药 静脉给药没有药物的吸收过程、快速达到较高的血药浓度、分布迅速、适用于急症的缓解、给药初期要预防毒副反应。 血管外给药吸收是产生疗效的前提、血药浓度是吸收和消除综合作用的结果、峰浓度始终低于同剂量静脉给药的浓度、给药时药考虑首过效应、t1/2大的药物可以给予首剂负荷剂量（同时需要考虑毒副反应）,69,（三）根据血药浓度指导选择药物剂量,给药剂量,药理作用,血药浓度,70,（四）根据半衰期确定给药次数,1、超快速消除类药物（t1/21h）每日多次用药 2、快速消除类药物（t1/2=14h） ）每日多次用药 3、中速消除类药物（t1/2=48h）34次/天 4、慢速消除类药物（

26、t1/2=812h）23次/天 5、慢速消除类药物（t1/224h）一天一次给药 6、非线性动力学类药物（t1/2随剂量变化）在血药浓度监测下调整给药方案,71,7、消除半衰期和抗菌药物后效应( PAE )与临床给药间隔1次/天 氨基糖甙类抗生素、青霉素类 8、通过半衰期估计体内药物浓度的变化 停药5个半衰期 消除95% 用药经过7个半衰期，99%的药物被消除,72,血药浓度在临床上应用的核心内容就是实现临床给药方案的个体化，包括选择合适的药物、选择正确的给药途径、适宜的剂量及给药间隔,73,第四节 治疗药物监测,治疗药物监测（TDM）是通过测定血液或其他体液中的药物浓度，在临床药代动力学原理

27、的指导下，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应 TDM对临床药物治疗的指导，主要是指设计或调整合理的给药方案，同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验依据。近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（Clinical Pharmacokinetic Mornitoring, CPM）,返回 首页 第三节,74,治疗药物监测的目的： 治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个体化 协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理学研究 了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性 治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究 特点： 血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案 一般只监测

28、一次血药浓度，不测药物经时变化浓度 监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求,75,一、治疗药物监测与临床给药方案个体化 二、进行治疗药物监测的原则 三、监测的药物种类 四、治疗药物监测的发展与展望,返回 首页 第三节,本章节的主要内容,76,一、治疗药物监测与临床给药方案个体化 1、给药方案个体化 2、血药浓度监测在给药方案个体化中的地位 3、血药浓度监测实现给药方案个体化的要素 4、个体化给药方案的调整,77,一、给药方案个体化,临床给药方案包括确定药物的剂型、给药途径、给药剂量、给药间隔、给药时间、给药疗程。 给药方案个体化：是指根据不同患者的生理、病理状况，调整适合的剂量及给药间隔

29、，使临床用药更安全有效。,78,对于体内代谢呈零级动力学或饱和动力学的药物难以通过药效学指标来确定最佳剂量。 例如：抗癫痫病药苯妥英 用药个体差异较大，常规处方是每日300mg，有些病人尚不能有效控制癫痫发作，而另一些病人则已出现神经系统的副作用 结合血药浓度监测、临床药效学指标及毒副反应的观察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证,79,给药方案个体化的一般步骤,80,（二）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位,在讨论临床具体病人的处方剂量和药效之间的关系时，必须考虑到下面6个问题： 1患者是否按医嘱中的给药方案用药？ 2使用了其它的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？ 3药代动力学特点的

30、个体差异造成血药浓度的个体差异，从而影响疗效？ 4虽已调整至适当的血浆药物浓度，但不能反映作用部位的药物浓度？ 5控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意的疗效？ 6由于其它药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？,81,在第1、2环节可通过监测血药浓度确认，并予以纠正 在第3环节药代动力学的个体差异，可通过监测血药浓度予以发现和调整 在第4环节血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据 在第5环节药效动力学的研究范畴，但仍可通过血药浓度数据发现相关信息 在第6环节药物相互作用可通过测定合并用药时血药浓度的变化以及游离药物浓度的差异进行监控 测定血药浓度已成为指导制定合理给药方案和监测某些药物疗效的重要

31、手段,返回 第四节,第二章 第四节,82,（三）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素,实现给药方案个体化，应重视两方面的工作： 1获得正确的血药浓度监测数据 1）建立专属、灵敏和准确的测定方法 2）及时测定、及时报告 3）掌握正确的采样时间和采样方法 多剂量服药达到稳态血药浓度（6.64个半衰期）后采样 达到稳态血药浓度后，评价疗效采谷值血样；判断中毒采峰值血样 对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样 口服给药在消除相取样 当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血,83,三个需要注意的问题： 1、为何要到稳态血药浓度后在取样？ 2、为何到达稳态血药浓度后还需间隔一段时间取样？ 3、为

32、何要首剂给予负荷剂量后测定峰值血药浓度？,84,2对血药浓度测定数据作出正确的解释和合理的评价： 1）给药途径静脉给药剂量调整应有别于血管外给药途径 2）药物剂型口服制剂应考虑不同剂型在药动学曲线上的显著性差异（速释、缓释制剂的Cmax和Tmax） 3）病人的依从性当血药浓度结果难以得到合理解释时，应考虑询问病人是否遵医嘱用药 4）采血样时间如前所述 5）患者生理和病理因素年龄影响Vd、t1/2；胃肠道疾病影响吸收，肝脏疾病影响代谢，肾脏疾病影响消除 6）食物或合并用药食物影响吸收；相互作用改变药动学性质,返回 第四节,85,（四）个体化给药方案的调整,目标血药浓度范围：一般以文献报道或临床指

33、南确定的安全有效的血药浓度范围 药代动力学参数的确定：采用文献或手册报道的群体药代动力学参数 一般是在临床药理学家和临床药师的协助下完成,86,1、稳态一点法,D为原剂量 C为测得浓度 D为校正剂量 C为目标浓度,注意的两个条件： 1、血药浓度与剂量之间成线性依赖关系 2、采血必须在达到稳态血药浓度后进行,多剂量给药时，测得的血浓与目标血浓差别较大时,此公式对体内转运呈一级动力学过程的药物较合适,87,2、重复一点法,对一些药代参数偏离群体参数较大的病人,C1为第一次血药浓度 C2为第二次血药浓度 D为试验剂量 为给药间隔时间,注意的三个条件： 1、该法只适用于在给予第一次和第二次试验剂量时采

34、血，而不能达到稳态血药浓度 2、血管外给药时，要在消除相固定时间点采血 3、血样测定要求准确,88,二、进行治疗药物监测的原则,实现TDM的药物必须符合以下条件： 1、血药浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化 2、药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性 3、药理效应不能用临床间接指标评价的药物 4、有效血药浓度范围已知 5、血药浓度监测方法的特异性、敏感性、精确性高、简便快速,89,在血药浓度与药理效应关系已经确立的前提下，下列情况通常需要进行TDM 1）药物有效血药浓度范围狭窄代表药物地高辛、奎尼丁等 2）药物剂量小、毒性大代表性药物有利多卡因、地高辛等 3）药物体内过程个体差异大，具有

35、非线性药代动力学特性代表性药物有苯妥英钠、茶碱、水杨酸等,90,4）处于某些病理状况（如胃肠道、肝脏、肾脏疾病 ），应用上述药物治疗时 5）合并用药有相互作用而影响疗效或有中毒危险时 6）某些药物的毒副作用表现与某些疾病本身的症状相似，不能明确辩别时代表性药物如地高辛、速尿等 7）长期用药的患者，依从性差；或产生耐药性；或诱导和抑制肝药酶的活性；以及原因不明的药效变化时 8）常规剂量下出现严重毒性反应时；诊断和处理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提供法律依据时,返回 第四节,91,三、监测的药物种类,明确需要进行TDM的药物，按其作用类别分类： 1）有强心苷类 2）抗心律失常药 3）抗癫痫药

36、 4）三环类抗抑郁药、抗狂躁药 5）抗哮喘药 6）氨基糖苷类及其他抗生素、抗肿瘤药 7）免疫抑制剂及抗风湿药等 需要指出的是，滥用TDM无疑将造成不必要的浪费，要根据监测的原则和临床指征，确定有无必要进行常规化监测,返回 第四节,92,四、治疗药物监测的发展与展望,1、分析技术的不断推陈出新，分析方法更加灵敏、简便、快速、可靠 （） HPLC法的广泛应用 SPE Online column switching DAD MS MDLC （ ）免疫分析技术的更新,93,2）药物活性代谢物的监测已引起广泛重视 3）游离药物浓度的监测成为TDM今后的主要研究方向 4）手性药物浓度监测领域的不断扩展 世

37、界范围内手性药物的开发比例已占开发总新药数的50%，手性药物的S-和R-对映体的血药浓度及药理作用强度产生显著性差异，其血药浓度监测已引起临床治疗的关注 5）群体药代动力学的研究进展,94,第五节 血药浓度测定种类,一、游离型和结合型药物总浓度的测定 二、游离型药物浓度的测定 三、药物活性代谢物的测定 四、对映体药物的测定 五、内源性活性化合物的测定,返回 首页 第四节,95,一、游离型和结合型药物总浓度的测定,血药浓度，通常是血清或血浆中原形药物浓度。除非特指，一般文献、专著和教科书中提到的原形血药浓度，都意为血清或血浆中游离型和结合型药物总浓度 TDM的首要工作是测定血液、唾液、尿液或其他

38、体液中的原形药物浓度 原形药物血药浓度的测定一般以血清或血浆作为分析对象 随着TDM工作的深入，测定血中游离药物浓度、活性代谢物浓度、对映体药物浓度、甚至作用部位的药物浓度，将成为今后TDM的主要研究方向,返回 第五节,96,二、游离型药物浓度的测定,返回 第五节,理论上只有游离血药浓度才与药理作用强度直接相关，有关游离血药浓度监测的方法学研究，已成为体内药物分析关注的一个重要方面。其特点为： 1、药物的血浆蛋白结合率高 2、药物的治疗指数窄 3、游离血药浓度受生理或病理因素影响较大 4、药物的分布容积小于2L/kg 5、游离血药浓度与药理作用密切相关,97,1平衡透析法（equilibriu

39、m dialysis ED）,1）测定法 （1）将含药物的血浆与透析液分置半透膜的两侧，半透膜具有一定的分子截流量，能阻挡血浆蛋白以及与之结合的药物 （2）在一定时间后，血中游离药物自由通过半透膜并达到平衡 （3）选择适当的分析方法测定透析液中及血浆中的药物浓度 2）特点 （1）优点设备简单、离心时间短，血浆超滤液足够多 （2）缺点测得的游离血药浓度受稀释作用的影响，透析时间长（十几乃至几十小时） 3）应用 不适用于常规监测，而常用于药物的血浆蛋白结合率的测定,98,2超滤法（ultrafiltration UF）,1）测定法 （1）将含药血浆加入具有半透膜的样品管放于专用离心机，调节离心力的

40、大小与离心时间，使游离药物随血浆中的水分及其他小分子物质按比例通过半透膜，而血浆蛋白及与之结合的药物被截留 （2）选择适当的分析方法测定超滤液中及血浆中的药物浓度 2）特点 （1）优点测定的游离血药浓度，结果可靠 （2）缺点在非平衡状态下测定游离血药浓度，与体内真实的游离药物浓度的吻合度常常受到影响 3）应用 色谱法直接进样测定，是切实可行的常规监测手段,返回 第五节,99,Amicon MPS-1超滤系统示意图,返回 游离型药物测定,A 系统示意图 1试管盖帽 2. 样品管 3. O型密封圈 4. 超滤膜 5. 外套圈 6. 滤膜支架 7. 超滤液收集管 8. 收集管盖帽 B 改进系统示意图

41、 a. 样品管 b. O型密封圈 c. 超滤膜和支架 d. 超滤液收集管,AB,100,三、药物活性代谢物的测定,1除前体药物外，一般原形药物（母体药物）的活性代谢产物浓度较低，其临床疗效显得并不重要。当活性代谢物浓度较高，活性较强或肾功能有障碍时，对其监测应引起足够的重视 监测活性代谢物的临床意义 1）有利于深入指导临床合理用药 2）有助于解释原形药物血药浓度与药效间的不平行现象 3）预防治疗期间出现的非原形药物所具有的不良反应,返回 第五节,101,2合理解释药物活性代谢物的监测结果，应考虑的因素： 1）代谢物药理活性与原形药物之间的作用是相加、协同或拮抗？ 2）代谢物与原形药物的代谢动力

42、学有无异同？ 3）肝、肾功能有障碍时，代谢物是否也如原形药物一样有体内蓄积及蓄积的程度？,102,3在选择体内药物分析方法测定活性代谢物时，要充分考虑原形药物和活性代谢物同时存在可能对测定浓度的准确性产生影响 如用荧光偏振免疫分析法和色谱法同时测定血浆中原形药物与活性代谢物浓度，由于原形药物与活性代谢物的母体结构相似，荧光偏振免疫法往往都因为交叉抗原抗体反应导致测定结果偏高 以环孢霉素A监测为例 测定结果荧光偏振免疫法比高效液相色谱法约高30%，临床调整剂量时，必须参照各自的有效血药浓度标准进行,返回 第五节,103,随着分析技术尤其是联用技术的发展，监测手段不是困扰TDM的主要问题，而代谢产

43、物对照品的获得成为TDM分析中的瓶颈问题,104,四、对映体药物的测定,返回 第五节,立体异构体药物的药代动力学特性和药效学均存在差异，主要是因为药物的体内过程具有立体选择性 对映体药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程均存在立体选择性 对映体新药的不断研发，使对映体药物浓度的测定愈显重要 对映体药物监测的测定方法,105,立体异构体药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄都存在立体选择性： 1吸收过程主动转运过程存在立体选择性 对映体在吸收特性上存在显著差异 如抗肿瘤药物甲氨喋呤在小肠对L-甲氨喋呤的吸收为 主动转运过程，而对D-型异构体却是被动扩散过程 2分布过程对映体药物与蛋白的结合存在立体

44、选择性 如苯巴比妥的对映体在血中游离药物浓度的比率（S-对映体：R-对映体）为26.5：36.6,（一）对映体药物体内过程的立体选择性,106,3代谢与排泄过程对映体药物的两相代谢反应和肾清除存在立体选择性 如维拉帕米口服绝对生物利用度为20%30%，因有活性的(-)-异构体更易被首过代谢，导致口服有效剂量为静注的1530倍 如沙丁胺醇相反应为磺酸结合代谢，有活性的(-)-沙丁胺醇与无药理活性的(+)-沙丁胺醇在体内的清除率相差11倍之多 老年病人体内酮洛芬葡萄糖醛酸结合物中R-异构体的主动运转排泄优于S-异构体,107,（二）对映体药物浓度测定的重要性,对映体新药的不断研发，使对映体药物浓度

45、的测定愈显重要，在美国FDA1992年发布的手性药物临床研究指导原则中规定： 在美国上市的所有消旋体类新药，申报者必须提供药物中所含对映体各自的药理作用、毒副反应和临床效果的报告 已批准的消旋体药物的单一异构体可考虑认定为新的化学实体 另据调查显示单一对映体药物开发占世界开发药物总数的51% 未来体内药物分析的研究对象将侧重于对映体药物的测定,108,（三）对映体药物监测的测定方法,对映体药物监测的测定方法： 1HPLC化学键合手性固定相、流动相中含手性复合试剂、手性试剂衍生化HPLC目前应用最广，技术也最成熟 如美多心胺、普萘洛尔、托卡因，华法林等 2对映体选择性放免测定法采用化学立体选择性的抗血清和高度光学纯的放射性配体组成试剂盒 目前已有氚标记的戊巴比妥、华