药理学人工合成抗菌药.ppt

1、第37章 人工合成的抗菌药,中国医科大学药学院药理教研室 白雪峰,人工合成的抗菌药：,喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药,37.1喹诺酮类（quinolones）,人工合成的含4-喹诺酮基本结构； 对细菌DNA回旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用。,发展简史,第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） 第二代：吡哌酸（1973） 第三代：诺氟沙星（1979） 第四代：莫西沙星（1997） 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,诺氟沙星 (norfloxacin) 氟哌酸 环丙沙星 (ciprofloxacin) 环丙氟哌酸 氧氟沙星 (ofloxacin) 氟

2、嗪酸 左氧氟沙星 (levofloxacin) 可乐必妥、来立信 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 多氟哌酸 司氟沙星 (sparfloxacin),发展简史,第三代氟喹诺酮类,第四代氟喹诺酮类 莫西沙星 (moxifloxacin) 吉米沙星 (gemifloxacin) 加替沙星 (gatifloxacin),发展简史,各代喹诺酮的抗菌及其特点,氟喹诺酮类的共同抗菌特点,抗菌谱广：G+、G-、绿脓杆菌、厌氧菌、 军团菌、衣原体、支原体； 与其他抗菌药无交叉耐药； 口服易吸收，抗菌后效应（PAE）； 不良反应少。,广谱杀菌药 G-、 G+、绿脓、结核

3、、支原体、衣原体、 军团菌、厌氧菌等,抗菌谱,抗菌机制,1. G-菌：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA的复制,氟喹诺酮类的共同特性,2. G+菌：抑制拓扑异构酶IV ，阻碍DNA的复制,形成,正超螺旋,（+）,（-）,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合：G-,抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡,作用机制,图片出处不明,2.抑制拓扑异构酶IVG+,解环连,氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶（topoisomerase ）影响较小 。,图片出处不明,1.gyrA基因突变A亚基与药亲和力,与其他抗菌药间无交叉耐药性,耐药性,本类间交

4、叉耐药，,原因,2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活膜通道关闭,3.形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出,图片出处不明,体内过程,1.吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子； 2.分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺、肺组织等。 3.代谢与排泄：原形肾排泄（多），在尿中有极高的浓度。,氟喹诺酮类的共同特性,特点： 抗菌谱广，抗菌活性强，口服用药方便，与其他常用抗菌药少有交叉耐药，价格低廉。,图片出处不明,临床应用 三、四代应用广泛,1.泌尿生殖道感染: 首选 环丙沙星 、加替沙星 、氧氟沙星和-内酰胺类； 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（非特异性无效）； 铜绿假单孢菌尿道炎：环丙沙星首选； 尿

5、路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果； 其他：胆道感染，皮肤和软组织感染，骨和关节感染，耳鼻喉，眼科等疾病治疗。 可作为青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替换药物。,临床应用,2.呼吸道感染 左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+万古霉素首选用于耐青霉素的肺炎链球菌感染； 氟喹诺酮类替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病。,临床应用,3. 肠道感染与伤寒 志贺菌引起的急,慢性菌痢和中毒性菌痢首选 沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒) 沙门菌引起的伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松-首选 脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗,图片出处不明,不良反应,1.胃肠反应：一般不严重，可耐受； 2.CNS兴奋(G

6、ABA与受体的结合) 兴奋、焦虑、烦躁、惊厥； 剂量大,有神经病或癫痫病史,+茶碱/NSAID时发生. 3.皮肤反应及光敏反应 (司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星) 4. 软骨损害: 关节痛、关节水肿 5.肝,肾功异常,跟腱炎,心脏,眼毒. 可逆,禁忌与相互作用,儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用； 不与抗酸药,含金属离子药同服； 慎与茶碱,NSAID合用； 避免日光。,*常用喹诺酮类药物,诺氟沙星（氟哌酸）：三代 抗菌谱广，作用强，对G-菌的作用类似于三代头孢； 大肠埃希菌，痢疾志贺菌，伤寒沙门菌，沙雷菌属，产气荚膜梭菌，流感嗜血杆菌，淋病奈瑟菌； 对G+菌如金葡菌（庆大，头孢），化脓溶血性链球

7、菌（青霉素），肺炎球菌，厌氧菌有较强的作用； 与内酰胺类协同抗菌； 对衣原体，支原体，嗜肺军团菌及TB杆菌作用差； 用于敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染； 外用治疗皮肤和眼部感染。,氧氟沙星(ofloxacin),抗菌谱广，作用增强： G+、G-、绿脓杆菌、部分厌氧菌； 沙眼衣原体、结核（二线抗TB）； 痰液、脑脊液、尿液、胆汁浓度高。 用于全身感染。 不良反应： 偶CNS兴奋,转氨酶诱发跟腱炎,跟腱撕裂。,环丙沙星(ciprofloxacin),口服, 静脉滴注，应用广、体外抗菌活性很强； 对衣原体，支原体，嗜肺军团菌有效； 对耐药铜绿假单胞菌，MRSA等有较好作用。 对氨基苷类，三代头孢耐药者

8、仍敏感； 用于对其他抗菌药耐药的G+、G-感染。 厌氧菌差； 诱发跟腱炎,跟腱撕裂； 老年人、运动员甚用。,洛美沙星(lomefloxacin),口服F=98%,t1/2=7h ； 体内抗菌活性强； 小鼠皮肤有光致癌作用：避免日光； 氟罗沙星(fleroxacin) 口服F=100%，t1/2=10h；体内抗菌很强； 广谱，血药浓度高，体内分布广，血浆蛋白结合率低，半衰期长； 与布洛芬合用偶诱发痉挛。,左氧氟沙星（levofloxacin）,抗菌活性是氧氟沙星的2倍； 对MRSA,表葡球,链球菌强于环丙沙星； 各种急慢性,难治感染均有良效； 不良反应发生率最低。,37.2 磺胺类药抗菌药,图片

9、出处不明,最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药,独特优点： 1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）； 2.使用方便、性质稳定、价格低廉； 3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场,分类：,口服难吸收：用于肠道感染的柳氮磺吡啶(SASP); 口服易吸收：用于全身性感染的磺胺药 短效类(t1/2 10小时) 磺胺异噁唑(SIZ) 中效类(t1/2 1024小时) 磺胺嘧啶(SD) 磺胺甲噁唑（SMZ) 长效类(t1/224小时) 磺胺多辛（SDM） 局部外用磺胺药 磺胺嘧啶银（SD-Ag） 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA）,*抗菌作用及机制,抗菌作用-抑菌药 对多种G+和G-菌均有抑制作用

10、; 但对病毒,立克次体,支原体,螺旋体无效。 抗菌机制* 抑制二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸代谢,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,对磺胺类敏 感的细菌,人及动物,叶酸还原酶,叶酸,一碳基团,嘌呤 嘧啶,磺胺类抗菌原理示意图,二氢叶酸合成酶,通过抗菌机制，提示以下问题：,1. 人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响； 2. PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强数千倍，需采用首剂加倍； 3. 脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用； 4. 单用易产生耐药，且为永久的，不可逆的；,耐药性：同类有交叉耐药,机制

11、： 通过基因突变或质粒介导 1.降低细菌对磺胺药物的通透性 2.细菌合成过量的PABA 3.产生低亲和性的二氢叶酸合成酶 4.改变代谢途径、直接利用外源性叶酸,体内过程,肠道易吸收类，吸收迅速而完全，血浆 pr结合率25%95%； 肠道难吸收类在肠内保持高浓度，仅用于肠道感染和肠道术前用药。 代谢: 肝脏乙酰化； 排泄: 肾以原形,乙酰化物,结合物三种形式排泄 乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶。,不良反应,1. 泌尿系统损害 机理: 尿中浓度高,溶解度低,易结晶； 表现: 结晶尿, 血尿, 疼痛和尿闭。 服等量NaHCO3, 以增加溶解度; 多饮水, 加速排泄; 定期进行尿常规检查。,防治措

12、 施?,不良反应,2.过敏反应:交叉过敏 3.血液系统反应 G-6-PD缺乏易致溶血性贫血 4.CNS反应: 头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶 5.其他： 消化道反应;肝损,急性坏死 *注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用,常用的磺胺类药物,磺胺嘧啶(SD) 口服易吸收 蛋白结合率45%，分布广 易入胎盘及脑脊液中 首选: 用于流行性脑脊髓膜炎预防和治疗。 诺卡菌属-肺炎,脑炎,脑脓肿. 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病. 缺点：溶解度低，较易在尿中析出结晶而引起泌尿系统损害。,磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）,特点： 1. 蛋白结合率高，不治脑膜炎,可预防 2. 复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明

13、） 3. 用于敏感菌所致的尿路感染 肺炎球菌所致感染 细菌性痢疾 缺点：乙酰化率高，如需大量、长期用药，需加服NaHCO3,柳氮磺吡啶（SASP）：肠道感染,特点： 口服小肠远端和结肠吸收 分解:磺胺吡啶(抗菌)+5-氨基水杨酸盐(抗炎免疫抑制) 治疗: 急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎 不良反应： 易恶心，呕吐,皮疹,药热,白细胞精子活力。,外用磺胺药,磺胺米隆（SML，甲磺灭脓） 抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响，对铜绿假单胞菌有效； 药物迅速深入创面和焦痂，适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染，提高植皮的成功率。 缺点：抗菌作用弱，局部刺激性强，有疼痛和烧灼感，大面积使用盐酸盐可导

14、致酸中毒，宜选用醋酸盐。,外用磺胺药,磺胺嘧啶银（SD-Ag ） 对绿脓杆菌作用强; 用于预防和治疗二度或三度烧伤或烫伤的创面感染. 磺胺醋酰（SA） 几乎无刺激性，穿透力强; 用于沙眼，结膜炎和角膜炎等.,37.3 甲氧苄啶（TMP),抗菌谱同SMZ: 抑菌药 抗菌活性较SMZ强 与磺胺类抗生素合用有增效作用,甲氧苄啶,*抗菌作用,*磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,抗菌活性 抗菌谱 延缓耐药性,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,一碳基团,嘌呤 嘧啶,二氢叶酸合成酶,*TMP常与SMZ合用复方新诺明,主要药代动力学相近： 半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，约1012h；

15、 两药合用血药浓度时程一致，且发挥协同作用。 双重阻断机制:阻断细菌四氢叶酸的合成。 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、伤寒、败血症等。,37.4 硝基呋喃类,呋喃妥因(呋喃坦啶 ）,对G+、G-作用强，不易耐药，但对绿脓杆菌无效。 在尿中浓度高，用于泌尿道感染； 体内过程：口服吸收迅速、在血液中被快速破坏，不能用于全身性感染；以原型从肾脏排泄，棕色代谢产物可使尿液变色，在酸性尿中抗菌活性增强。 不良反应： 剂量过大或肾功减退可引起周围神经炎，G-6-PD缺乏可引起溶贫。 溶血性贫血、肾衰者禁用。,呋喃唑酮(痢特灵）,口服不吸收，胃肠道内浓度高。 主要用于治疗肠炎和痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。,37.5 硝咪唑类,甲硝唑（灭滴灵）,1. 抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感； 口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染、Hp、伪