15-12月1日-抗心绞痛-第四次课-2-1_W

1、第20章抗心绞痛药Antianginal drugs基础医学院药理学系章国良Tel: 828027251Zhang G.L. Beijing University2概述心绞痛:冠状动脉粥样硬化性心脏病1. 劳累性(稳定型)心绞痛2. 自发性(不稳定型)心绞痛3. 变异性心绞痛心肌急剧的、暂时的缺血缺氧Zhang G.L. Beijing University药物治疗思路：冠状动脉供血供氧 or心肌耗氧概述冠脉血流量冠脉(口径)灌注压侧支循环舒张时间心肌供氧：7Zhang G.L. Beijing University心肌收缩力心室壁张力心率心肌耗氧：目前尚缺乏可有效地增加氧供给的药物, 已知的

2、抗心绞痛药主要是通过减低心肌需氧而达到治疗目的。一、硝酸酯类酸硝甘油，Nitroglycerin硝酸异山梨酯Isosorbide Dinitrate戊四硝酯Pentaerithrityl Tetranitrate单硝酸异山酯sorbide nitrate均为高脂溶性硝酸多元酯,-O-NO2发挥疗效的关键部分。Alfred Nobel (1833-1896)硝酸甘油Nitroglycerin【药理作用】1. 降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉；1) 扩张静脉(容量血管), 降低前负荷：心室容积,心肌壁张力前负荷心肌耗氧量2) 舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷：外周阻力心脏作功后负荷心肌耗氧量3)

3、 低血压时: 反射性心率,心肌收缩力耗氧量治疗量时-总耗氧量(1) 选择性扩张冠脉大的输送血管和侧支血管 2. 改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注：硝酸甘油Nitroglycerin促使血液从输送血管经侧支更多地流到缺血区(若非选择性扩张冠脉小阻力血管“冠脉窃流”)(2) 降低左室充盈压，增加心内膜供血：回心血量左室舒张末压力, 左室肌壁张力心内膜血管阻力 心外膜流向心内膜缺血区脉输送血管阻力血管BABA非缺血区缺血区【舒滑肌的作用机制】NO供体药物 (Nitric Oxide Donors )硝酸甘油 Nitroglycerin2进入细胞释出NO - 加H+还原 NO与巯基反应硝基硫醇类(

4、S-nitrosothiols) 中间产物鸟苷酸环化酶 cGMP生成 细胞内游离钙浓度, cGMP依赖蛋白激酶 抑制收缩蛋白血管扩张。8Zhang G.L. Beijing University多种激动剂Ach,5HT,缓激肽等（+）L-精氨酸NO合酶瓜氨酸内皮细胞硝酸钠NO有机硝酸酯组织平滑肌细胞巯基H+NO2-R-SHNO硝基硫醇类R.SNO（+） 鸟苷酸环化酶Ca2+cGMP（+）GPTcGMP依赖蛋白激酶收缩蛋白松弛（-）松弛919Zhang G.L. Beijing University硝酸甘油Nitroglycerin【体内过程】1. 舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80% (口服

5、8%),且可避免“首过效应”；2. 经皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。【临床应用】1. 防治各类心绞痛发作：首选药物硝酸甘油Nitroglycerin1) 速效类: 用以即时解除或缓解急性发作;坐位含服;(卧位回心血量; 站位性低血压)2) 长效类: 预防发作。2. 充血性心力衰竭:强心苷疗效不佳时。硝酸甘油Nitroglycerin【不良反应及耐受性】张血管：1. 度过面部,反射性心率;脑血管扩张,颅内压,搏动性头痛， 性低血压, 晕厥；眼内血管扩张, 眼内压, 青光眼禁用。2. 高铁血红蛋白血症：1) NO2- 血红蛋白氧化高铁血红蛋白携氧能力下降;2) 静注亚甲蓝(美蓝)高铁血红蛋白

6、还原为血红蛋白。3) 可用于化物中毒时的治疗：高铁血红蛋白与化物结合化高铁血红蛋白(毒性) 再用硫代硫酸钠除去基。硝酸甘油Nitroglycerin3性： 1） 连续服用23周后即可出现；2） 本类药物存在交叉耐受性；3） 耐受性机制： 硝酸酯类在细胞内生成NO过程中巯基(SH基)氧化 SH基消耗, 含量减少所致。(研发新型NO供体药物硝基硫醇类)4） 间歇给药法:停药12周,使耐受性消退；长效类制剂：68小时/日无药作用间隙。b-受体阻断药propranolol【药理作用】1. b-受体阻断作用：1) 心肌收缩力, 心率,血压心肌耗氧量 ；2) 心室容积, 心室射血时间延长心肌耗氧量总效应仍

7、是心肌耗氧量 缓解心绞痛。2. 改善心肌缺血区供血：1) 心肌耗氧量 非缺血区血管阻力 血液流向已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量 ；2) 心率 心舒张期相对 心内膜区血流量b-受体阻断药propranolol【临床应用】1. 对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛;2. 变异性心绞痛不宜应用：b-受体阻断a受体相对占优势易致冠状动脉收缩；3. 对心肌梗塞亦有效:但心肌收缩力,慎用。4. b-受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近的药物，1） 协同降低耗氧量：b-受体阻断药对抗硝酸酯类所致反射性心率加快；硝酸酯类缩小b-受体阻断药所致心室容积,心室射血时间2） 但二者都可降压 过度血压下降于

8、心绞痛不利b-受体阻断药propranolol【不良反应及禁忌】1. 心力衰竭：负性肌力,心室壁张力；2. 支气管扩张症；3. 变异性心绞痛；4. 久用骤停：反跳现象；5. 慎与或禁与维拉帕米合用：-负性频率,负性肌力。钙拮抗药calcium antagonists【抗心绞痛作用】现尚不能取代硝酸甘油1.抑制Ca2+内流心肌收缩力, 心率; 血管扩张血压2.舒张冠状血管：心耗氧量；扩张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管增加缺血区灌注; 但作用无选择性可引起不利的“冠脉窃流”3.保护缺血心肌细胞:抑制Ca2+内流 减轻心肌细胞内“Ca2+超载”保护作用。钙拮抗药calcium antagonists【临床应用】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效 1. 硝苯地平：1） 对变异性心绞痛最有效，伴有高血压者尤为适用；2） 稳定型心绞痛亦有效;3) 急性心肌梗塞:与b-受体阻断药合