普拉固,最安全的他汀.ppt

1、普拉固，最安全的他汀,西立伐他汀和横纹肌溶解,美国FDA：“. 已收到美国人中31例死亡报道，均由应用拜斯亭相关的严重横纹肌溶解引起，其中12例同时应用了吉非罗齐。.” 欧洲EMEA*：“.在全球范围内应用拜斯亭的患者中有480例报道一种有时可致命的骨骼肌不良反应称为横纹肌溶解.”,/bbs/topics/ANSWERS/2001/ANS01095.html *European Medicines Evaluation Agency, Reuters News, August 8-2001,美国FDA最近修改了舒降之的说明书原引辛伐他汀说明书修改的关键段落,“

2、不建议辛伐他汀与以下药物或食物同时服用，包括伊曲康唑 、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮或大量摄入的葡萄柚汁（ 1夸脱日）” 如果不能缩短伊曲康唑 、酮康唑、红霉素或克拉霉素的疗程，可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗，因为短暂时间内停药对长期降胆固醇的治疗并未发现存在已知的不良结果,“无危害”是患者与医生的最首要的注意点,治疗开始,危险降低 (RR)(绝对危险度，相对危险降低),“目标”水平,净益处,治 疗,安全性,二级预防中治疗的复杂性：安全性至关重要,心脏事件发作,天,月,年,住 院,出 院,长期非固定接受卫生保健,多项主动性干预 多种药物治疗 器官功能衰

3、竭 感染 潜在的疾病，如糖尿病,自行用药 其它疾病，如胃溃疡 感染 进行性发展的潜在疾病 进行性发展的动脉粥样硬化病变 年龄,Adapted from Bottorff. Atherosclerosis. 1999;147:S23S30,普伐他汀，全球大量的安全性经验,临床试验的经验 从1986年起的广泛研究，包括超过200个临床试验，已证明的有效性与安全性， 在安慰剂对照的发病率与死亡率研究中，110,000病人年 ( 50,000例为应用普伐他汀者) 超过8年的长期安全性资料 从1989年起,上市后经验 在68个国家， 1千万患者使用普拉固,BMS data on file,从 LIPID

4、, WOS, CARE, KAPS, REGRESS, PLAC 1 342:1266-71. US Prescribing Information for Pravachol, Zocor, Lipitor, Baycol, Lescol, Mevacor.,在ALT异常方面，普伐他汀与安慰剂相比无统计学显著意义的差异,从WOSCOPS、CARE和LIPID研究汇总分析得到的数据,BMS data on file, * p=NS pravastatin vs. placebo for all comparisons,在ALT基线水平值升高的个体中，普伐他汀使ALT变化异常的程度与安慰剂相比无

5、统计学显著意义的差异,普伐他汀 40 mg* (n=317),安慰剂 (n=262),ALT,3.5,6.1,1.3,0.8,0,0,0.3,0.4,(%),(%), 3x ULN, 5x ULN, 5x ULN, 7 x ULN, 7x ULN, 9 x ULN, 9x ULN,超过基线水平的ALT异常变化,从WOSCOPS、CARE和LIPID研究汇总分析得到的数据,BMS data on file * p=NS pravastatin vs. placebo for all comparisons,普伐他汀对肝胆系统的安全性,临床试验数据库 9,895例患者接受治疗长达7年, 其中 5,

6、000例治疗超过5年 未显示药物或剂量相关的肝毒性 从1989年起的上市后监测 1千万患者 肝功能衰竭病例很罕见；其中多数由于个体易感状况及同时应用多种药物 唯一FDA批准可减少肝功能检查次数的他汀：只需在用药前、加大剂量前和其它临床需要的情况下检查肝功能,BMS data on file,普拉固-安全性为何如此出色？,他汀类药物结构,阿伐他汀,西立伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀(普拉固),辛伐他汀,他汀类药物药代动力学简要比较,循环活性代谢产物 有 有 无 有 有 无,药代动力学参数 洛伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 西立伐他汀 普拉固 3A4 3A4 2C9 3A4 3A4 无

7、 亲脂性 是 是 是 是 是 否 蛋白结合(%) 95 95-98 98 98 99 50 清除半减期(小时) 3 2 1.2 14 2 1.8,主要的代谢 P450同工酶,独特的药代动力学, 出色安全性的保证,分布 主要为肝细胞摄取 很少能在脑脊液中 被发现 蛋白结合率50%左右, 因为普拉固具有亲水性，且与 血脑屏障转运机制亲和力低, 故 极少中枢神经系统的不良反应, 可与华法令、地高辛等高蛋白 结合药物联合使用, 极少药物间 相互作用，保证其安全性,独特的药代动力学, 出色安全性的保证,代谢 唯一不主要依靠细胞 色素P450同工酶系统 代谢的他汀 循环中无活性代谢产物, 避免药物间潜在的

8、相互 作用; 安全性的一大重要 保证 进一步减少全身副反应,独特的药代动力学, 安全的保证,清除 在健康志愿者和高胆固醇 血症病人中普拉固的血浆 半减期(t1/2)仅为1.8小时 肾和肝两种途径代偿、平 衡地清除, 不会造成药物及其代谢 产物在体内蓄积, 循环暴露时间短, 全身 副反应少,他汀药物的药代动力学(*提示亲水性),抑制剂存在时浓度增加,是,是,是,是,是,否,White. US Pharmacist. January 1998;19-28. Transon et al. Clin Pharmacol Ther. 1995;58:412-147. Everett. Drug Meta

9、b Dispos. 1991;19:740-748. Kantola. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:58-65. Neuvonen. Clin Pharmacol Ther. 1998;63:332-341. Azie. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:369-377. Boberg. Drug Metab Dispos. 1997;25:321-331.,CYP450,3A4,3A4,否,3A4,3A4/2C8,2C9,辛醇/水 系数,65.0,16.0,0.2*,15.0,46.0,22.0, 普伐他汀经CYP450代谢的量1%，不具

10、有临床意义,药物通过细胞色素P450酶系代谢的重要特点,CYP- 450 3A4 2C9 2D6 1A2 代谢,亲水性 代谢产物 从肾脏排泄,抑制剂： 损害酶与底物 发生代谢反应 能力的药物,血浆 药物 浓度,增加药物 不良反应 发生的 潜在可能,CYP450 3A4,他汀类与药物间相互作用,阿伐他汀 西立伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀,酮康唑 红霉素 地尔硫 米贝地尔 伊曲康唑 其他,他汀类 药物的 血浆水平,横纹肌 溶解可能,他汀类与药物间相互作用,双氯芬酸 华法令 苯妥英钠 妥布霉素,氟伐他汀,CYP450 2C9,双氯芬酸、华法令 苯妥英钠、妥布霉素 血浆浓度,硫氮卓酮是一个CYP 450

11、 3A4抑制剂：在美国医院中治疗UAP最常用的钙通道阻滞剂,Adapted from Smith et al. Am J Cardiol. 1999;84:632638Bottorff. Atherosclerosis. 1999;147:S23S30,硫氮卓酮 IR/CD/SR 硝苯地平 异搏定 氨氯地平,100,1990,应用百分比,80,60,40,20,0,1991,1992,1993,1994,1995,年,在CARE及LIPID研究中大约有50%的心梗后及不稳定性心绞痛患者(n=6543)在研究进程中同时应用了一种影响CYP450 3A4代谢的药物,CYP-450酶系相关的药物相互

12、作用,克拉霉素 红霉素 硫氮卓酮 异搏定 伊曲康唑,利托那韦 那非那韦 环孢霉素 葡萄汁,/depts/pharmacology/davetab.html,* 大约有70种已知的3A4的底物,有重要临床意义的CYP 3A4抑制剂*,CYP-450酶系相关的药物相互作用,阿托伐他汀 (立普妥) 洛伐他汀 (美降脂) 辛伐他汀 (舒降之),强的松 西地那非(万艾可) 西沙比得 阿普唑仑 卡马西平,/depts/pharmacology/davetab.html,*大约有70种已知的3A4

13、的底物,CYP 3A4 底物举例*,他汀类,普伐他汀的药物相互作用很少,普伐他汀,他汀药物 与其它药物 相互作用后 其AUC增加,辛伐他汀,洛伐他汀,25x,20 x,15x,10 x,5x,0,BMS data on file,蛋白酶抑制剂与他汀药物,0.35X,0,100,200,300,400,500,600,基线,+利托那韦+沙奎那韦,普伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,AUC ng/mLxhr,3.9X,32X,Gerber J, et al. 7th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, Jan-Feb 2000.

14、,贝特类药物对他汀药物血浆浓度的影响,时间(小时),ng/mL,Adapted from Pan W-J et al. 2000 J Clin Pharmacol. 40:316-323Adapted from Backman et al. Clinical Pharmacol 68:122-129,051015,时间(小时),0.1,1,10,100,安慰剂,+非诺贝特,普伐他汀,0 1 2 3 4 6 8 10 12,安慰剂 +吉非罗齐,辛伐他汀酸,8 6 4 2 0,普伐他汀贝特类药物和普伐他汀烟酸联合应用临床试验显示长期的安全性,临床试验 患者数量 疗程 (周) 肌病,75 135 8

15、3 293 63 48 40 88 12,吉非罗齐 Wiklund Athyros Iliadis 合计 非诺贝特 烟酸 Davignon HARP 合计 吉非罗齐/烟酸,12 116 176 104 88 52 43,0 0 0 0 0 0 0 0 0,Wiklund O. Am J Med. 1993;94:13-20. Pasternak. Ann Intern Med. 1996;125:529-540. Athyros VG. Am J Cardiol. 1997; 80:608-613. Iliadis. Clin Cardiol. 1999;22:25-28. Davignon. Am J Cardiol