设备清洗验证方案(只含罗红霉素分散片)

1、设备清洗验证方案验证方案审批方 案 起 草签 名日 期方 案 审 核签 名日 期方 案 批 准签 名日 期验证小组名单小 组 职 务姓 名工 作 部 门职 务职 称目 录1. 验证目的 5 2. 概述 53. 清洁方法 74. 验证对象及条件的选择 75. 化学残留量限度的验证 116. 化学残留量检查方法的验证147. 化学残留取样的相关验证168. 清洗验证内容189. 验证进度安排1910. 附件191. 验证目的:由于直接接触药品的设备均为各品种药物的公用设备，所以对其进行清洗验证，目的是为了验证清洗的方法是否能达到标准从而避免了药品的交叉污染。2. 验证概述:21描述清洁对象：2.1

2、.1. 多向运动混合机是一种对固体粉粒物料均匀混合的新型专用混合设备。其混合桶为大圆弧八角型桶体，能保证物料在混合过程中，受多角作用的牵动，增大了物料倾斜度，扩大滚动范围，导向物料随机翻滚，彻底保证了物料自我流动和扩散作用，从而消除了比重偏析、分层、聚积、死角，能更好满足混合要求。2.1.2. 高速混合制粒机其工作原理是几种配方一次性加入工作容器，经搅拌混合后注入粘合剂，或一种配方与粘合剂一次性加入工作容器，经混合制成软材后，切碎成粒。混合切碎的电机为双速电机，因而控制粘合剂的浓度、混合与切碎的转速和时间便可获得较高的质量，按同一规程生产，保证每批制粒质量。2.1.3. 压片机其填料量的调整由

3、操作手轮转动而使可动轨道上升或下降，带动下冲头，充填深度表示在刻度尺上；上压滚子的高度不可变，下压滚子附有弹簧，其高度可变，片剂重量大多有规定，由手轮来调整压力及片剂厚度；手轮还可以对压片的速度进行调整。22相关参数见表2-1：2.2.1. 多向运动混合机表2-1混合桶容积400L最大装载量240Kg电动机功率4KW转速范围216rPm最佳转速1216 rPm加料口直径400 mm出料口放料阀直径200 mm设备型号JSH-400B型设备编号TL-SB-05-059-G2.2.2. 高速混合制粒机设备型号：GHL-250型高速混合制粒机设备编号：TL-SB-05-042-Y2.2.3. 压片机

4、设备型号HRT/-15型高速回转式压片机ZRT17型全自动旋转式压片机设备编号TL-SB-05-013-YTL-SB-05-001-G23验证所需文件见表2-2：表2-2进出三十万级洁净区更衣规程SOP SC0006多向运动混合机操作规程SOP SC3026多向运动混合机设备的清洁、消毒规程SOP SC3027高速混合制粒机操作规程SOP SC3018高速混合制粒机设备的清洁、消毒规程SOP SC3019HRT/-15型高速回转式压片机操作规程SOP SC3028HRT/-15型高速回转式压片机的清洁、消毒规程SOP SC3029ZRT17型高速回转式压片机操作规程SOP SC3046ZRT1

5、7型高速回转式压片机的清洁、消毒规程SOP SC3029紫外分光光度法标准操作规程SOP ZL0034高效液相标准操作规程SOP ZL0035微生物限度检查法标准操作规程SOP ZL0017抗生素微生物检定法标准操作规程SOP ZL00523. 清洁方法:3.1.1多向运动混合机生产结束后用吸尘器吸取混合桶内壁粉尘，用清洁毛刷刷净残留物。用20L的纯化水倒入混合桶内，盖上混合桶的盖子，开动机器进行清洗10分钟，然后将清水放出。重复上述操作两次，最后再用清洁布将内外表面擦拭干净。最后用带有消毒液的清洁布对设备内表面进行消毒。多向运动混合机在清洗时转速调至16 rPm。3.1.2. 高速混合制粒机

6、开启气水交换阀，向高速运动混合机内注入纯化水至浸没混合搅拌浆，启动混合电机速及切碎电机速，混合清洗3分钟停机，打开混合机上盖，用清洁布将混合机内所有部位进行擦拭清洗，然后打开出料口，排出清洗水。重复两次上面的清洗，最后用消毒剂喷洗，再用清洁布擦干。用清洁布将设备外表面及缝隙内药粉擦净，后用消毒剂喷洗，用清洁布擦干。3.1.3. 压片机压片机的清洁：用毛刷刷除留在漏斗和压片工作台表面的粉尘，用吸尘器吸净残留在机器表面的积粉。可拆卸部件用纯化水洗反复清洗至各部件表面无污迹，接触药料部件用75%乙醇擦拭消毒，干燥后存放于指定地点。打开机底部积粉盒后盖，取出积粉盒，倒出积粉盒，用毛刷刷除残粉，并用湿清

7、洁布擦拭干净。清除机体表面粉垢，接触药料部位用75%乙醇擦拭消毒，用压缩空气吹干。冲的清洗：把15个冲头拆卸掉，配制6000 ml 1%的碳酸氢钠水溶液，对其进行清洗后用纯化水冲洗两次后，用6000 ml 95%的乙醇溶液清洗一遍，即可。4. 验证对象及条件的选择: 4.1. 品种的相关信息：见表4-1产品A阿奇霉素分散片产品B盐酸左氧氟沙星胶囊产品C罗红霉素分散片产品D氨酚伪麻那敏分散片产品E双氯芬酸钾片产品F马来酸伊索拉定产品G果糖二磷酸钠片表4-1产品参数产品A产品B产品C产品D产品E产品F产品G每批公斤数9410717715215739166每批生产数量3000006000005000

8、00300000800000300000400000药效最低剂量2501001503572521000每日最高剂量662882124.2. 选择验证的产品见表4-2：表4-2产品名称主要成分溶解度活性毒性（LD50）阿奇霉素分散片阿奇霉素在水中几乎不溶250 mg小鼠为350-470 mg/Kg盐酸左氧氟沙星胶囊盐酸左氧氟沙星在水中稍难溶。100 mg小鼠为1881 mg/Kg罗红霉素分散片罗红霉素在水中几乎不溶150 mg小鼠为1536.4 2201.3mg/Kg氨酚伪麻那敏分散片马来酸氯苯那敏水中易溶2 mg小鼠为1121.5 mg/Kg对乙酰氨基酚水中略溶325 mg盐酸伪麻黄碱水中极易

9、溶解30 mg双氯芬酸钾片双氯芬酸钾易溶于水25 mg小鼠为224.87mg/Kg马来酸伊所拉定片马来酸伊所拉定在水中不溶2 mg小鼠为5679 6035mg/Kg果糖二磷酸钠片果糖二磷酸钠易溶于水1000mg小鼠为25.672.73 g/Kg阿奇霉素分散片、盐酸左氧氟沙星胶囊、罗红霉素分散片、马来酸伊所拉定片，在水中的溶解度都很小，几乎不溶，容易在容器的表面形成残留，所以只考虑这几种药品。其中如上述图表所示，活性最大的为马来酸伊所拉定；毒性最强的是阿奇霉素，由于现生产罗红霉素分散片，所以拟订此作为验证品种。4.3. 设备内表面积的计算：由于仪器内表面的大小决定限度的大小，限度定的越小，对残留

10、的要求越苛刻。而表面积在限度公式的分母上，所以表面积往大的方向估算要对验证有利。4.3.1. 多向混合运动机：多向运动混合机为大圆弧八角型桶体。将其表面积简单看作一个八角型桶体的侧面和两个圆面积的和。表面积=E1+E2+E3E1为上进口面积，加料口的直径为40cmE2为下出口面积，出料口的直径为20cmE3为混合桶的侧表面积。a为八角型的一个边29 cm， b为桶体上下出料口圆心的距离130 cm。E1=(40/2) 2=1256 cm2E2=(20/2) 2=314 cm2E3=298130=30160 cm2表面积=E1+E2+E3=1256+314+30160=31730 cm24.3.

11、2. 高速混合制粒机：高速混合制粒机圆桶体，内部有圆柱上带有搅拌浆和扇叶。将其表面积简单看作一个圆桶体的侧面、圆柱侧面和三个扇叶表面的和。表面积=E1+E2+E3E1圆桶直径为80cm，高为50 cmE2搅拌用的的圆柱体直径为20cm，高为18 cmE3扇叶有三个，每个扇叶两个表面。长为31 cm，宽为8.5 cm。E1=8050=12560cm2E2=2018=1130.4 cm2E3=318.532=1581 cm2表面积=E1+E2+E3=12560+1130.4+1581=15271.4 cm24.3.3.压片机：(1)HRT15压片机的转台平面可以看作是一个带有15个圆孔的圆环。转台

12、的面积公式为：表面积=E1E2E3E1大圆盘的面积。直径为30cm。E2中间镂空圆盘的面积。直径为12 cm。E3为15个圆孔中的面积。直径为3 cm。E1=(30/2) 2=706. 5cm2E2=(12/2) 2=113.04 cm2E3=15(3/2) 2=105.975 cm2表面积=E1+E2+E3=706. 5-113.04 -105.975=487.485 cm2(2)ZPT17压片机的转台平面可以看作是一个带有17个圆孔的圆环。转台的面积公式为：表面积=E1E2E3E1大圆盘的面积。直径为31 cm。E2中间镂空圆盘的面积。直径为17 cm。E3为17个圆孔中的面积。直径为3

13、cm。E1=(31/2) 2=754.385cm2E2=(17/2) 2=226.865 cm2E3=17(3/2) 2=120.105 cm2表面积=E1+E2+E3=754.385-226.865 -120.105=407.415 cm24.4. 最难清洁部位和取样部位：4.4.1. 多向运动混合机多向运动混合机的混合桶是由大圆弧八角形混合桶身，封闭进料口、出料口，蝶形放料阀组成。最难清洁部位为进、出料口处与侧面相接的部位。取样点为：进、出料口与侧面相接的部分，和侧面。4.4.2. 高速混合制粒机最难清洁部位为制粒桶和中间圆柱的接口处，扇叶和圆柱的借口处、制粒桶的侧面与底部相接处。4.4.

14、3. 压片机清洁部位有：加料斗、上冲头、下冲头、中模等、转台平面。根据该设备的结构特点，确定该设备的中模及转台平面是关键部位，但中模为各种药品的专用，所以只定转台平面为取样部位。4.5. 产品在生产过程中使用的设备和产品对设备的接触面积：见表4-3表4-3名称表面积产品A产品B产品C产品D产品E产品F产品G*混合机31730制粒机15271.4HRT15压片机487.485ZPT17压片机407.415代表使用的设备*代表共用的设备5. 化学残留量限度的验证： 以日剂量的0001为考核指标：棉签法：以25 cm2 的残留量为限度。0001前一品种能显示药理活性的最低剂量下一品种每批的生产数量

15、下一品种每日的最高剂量（数） 25 cm2 = 共用设备在生产过程中和产品的接触面积（cm2）罗红霉素为污染物，其它品种受罗红霉素分散片的残留物污染见表5-1：表5-1序号受罗红霉素污染的品种限度1阿奇霉素分散片3.95mg/25 cm22盐酸左氧氟沙星胶囊11.82mg/25 cm23氨酚伪麻那敏分散片2.96mg/25 cm24双氯芬酸钾片7.90mg/25 cm25马来酸伊所拉定片11.86mg/25 cm26果糖二磷酸钠片2.63mg/25 cm2受罗红霉素污染的最保守数值为2.63mg/25 cm2，可选为日剂量的0001的许可指标。 以10ppm作为有毒物质的考核指标：棉签法：以2

16、5 cm2 的残留量为限度。 10下一品种每批的公斤25 cm2 =共用设备在生产过程中和产品的接触面积（cm2）罗红霉素为污染物，其它品种受罗红霉素分散片的残留物污染见表5-2：表5-2序号受罗红霉素污染的品种限度1阿奇霉素分散片4.95mg/25 cm22盐酸左氧氟沙星胶囊0.84mg/25 cm23氨酚伪麻那敏分散片0.80mg/25 cm24双氯芬酸钾片0.08mg/25 cm25马来酸伊所拉定片0.21mg/25 cm26果糖二磷酸钠片0.87mg/25 cm2受罗红霉素污染的最保守数值为0.08mg/25 cm2，可选10ppm作为有毒物质的许可指标。 目测：参照产品生产结束后，按

17、规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。比较上述三个指标的验证：日剂量的0001为考核指标：受罗红霉素污染的最保守数值为2.63mg/25 cm2。以10ppm作为有毒物质的考核指标：受罗红霉素污染的最保守数值为0.08mg/25 cm2。受罗红霉素污染的以10ppm作为有毒物质的许可指标0.08mg/25 cm2。6. 化学残留量检查方法的验证:6.1. 系统适用性实验：操作方法：色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.067mol/L磷酸二氢铵溶液（用三乙胺调节pH值至6.5）-乙腈（60：40）为流动相；检测波长为210nm；罗红霉素的保留时间不少于9

18、分钟，其与前相邻杂质峰的分离度不得小于1.0，与后相邻杂质峰的分离度不得小于2.0；理论板数按罗红霉素峰计不低于2500。测定法 取罗红霉素适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，精密量取20l注入色谱仪，记录色谱图。 6.2. 线性实验：指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。如实验不成线性关系，应重新制订取样量，或重新选取检验方法。因本品含量测定用供试品溶液浓度约为1mg/ml，进样体积20l，进样量为20g，对其进行稀释，稀释的浓度应包含这个物质的限度（0.08 mg/25ml），故考察阿奇霉素在约0.0640.10g范围之间。配制

19、五份供试样品（60%160%），分别为：1.92g/ml；2.56g/ml；3.2g/ml；3.84g/ml；4.48g/ml；5.12g/ml。内进样量与峰面积之间的线性关系。各精密量取20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以进样量对峰面积做图并计算线性方程。 R达到0.99以上方为好的线性关系。6.3. 分析方法的检测限和定量限：检测限：可用已知低浓度样品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。S / N 3 时的相应浓度或注入仪器的量确定检测限。 定量限：常用信噪比法测定定量限。一般以 S / N 10 时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。 一定浓

20、度的溶液，对其进行稀释，当信噪比为3时，记录此时的浓度即为检测限浓度。当信噪比为10时，记录此时的浓度即为定量限浓度。取6.2.项下的供试品溶液，进行检测，当主峰面积与杂质峰面积的比为3（10）时，记录此时的浓度即为检测限（定量限）浓度。7. 化学残留取样的相关验证:7.1. 取样的方法：取洁净的棉签用乙醇蘸湿，（以不能挤出水分为宜）后，在取样部位擦拭取样，取样面积为25 cm2。擦拭方法如下：第一次擦拭，将棉签按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移向另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签进行第二次擦拭，让棉签的另一面也进行擦拭，但与第一次擦拭移动的方向垂直。具体见擦拭取样示意图7.1。取得的样品应立即放入密闭的瓶中保存。 第一次擦拭 第二次擦拭图7.17.2. 取样方法回收率的验证：为验证该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。拿一个与设备同样材质的不锈钢灭菌板50cm2，再配制浓度为0.08 mg /ml的溶液。取精密取1ml溶液放置在25ml容量瓶中用流动相定溶后作为对照品溶液；再取浓度为