病理生理学课件：15 肝功能不全 (2)

1、肝功能不全（Hepatic insufficiency),温州医学院病生教研室 许益笑,一、概述,二、肝性脑病,三、肝肾综合征,目录,正常肝脏,正常肝脏的功能,1.代谢功能:,2.分泌功能:,3.免疫功能:,4.合成功能:,如解毒功能、激素灭活,糖、脂肪、蛋白质,胆汁,Kupffer细胞吞噬、清除 （异物、病毒、细菌、毒素）,凝血因子、蛋白质（白蛋白 12g/d),5.生物转化功能:,概 念,肝脏形态结构严重损坏(变性、坏死、肝硬化）,各种功能严重障碍（代谢、解毒、合成、免疫等）,机体出现一系列临床综合征 （黄疸、出血、感染、肾衰及肝性脑病）,肝功能不全 （hepatic insufficie

2、ncy),肝功能衰竭 （hepatic failure),概 念,病 因,生物性因素：病毒、细菌、寄生虫等,化学性因素：四氯化碳、药物、酒精,营养性因素：饥饿、亚硝酸盐、黄曲霉毒素,遗传性因素：肝豆状核变性等 免疫性因素：如慢活肝,病 因,肝功能障碍的主要表现,物质代谢障碍 激素代谢障碍 胆汁代谢障碍 凝血功能障碍 生物转化功能障碍 免疫功能障碍 水电解质代谢紊乱,物质代谢障碍,低血糖,低白蛋白血症,物质代谢障碍,白蛋白(albumin)减少 球蛋白(globulin)增加 两者比值 (A/G) 1 提示：慢性肝实质性损害,肝功能不全时，胆固醇的形成 、酯化、排泄发生障碍，引起血浆胆固醇含量的

3、变化。,脂类代谢障碍,物质代谢障碍,胆汁分泌和排泄障碍,高胆红素血症,肝内胆汁淤积,胆酸,黄 疸,凝血功能障碍,出血、DIC,凝血因子合成减少,生物转化功能障碍,（胰岛素、醛固酮、雌激素、ADH）,药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能减弱,主要在肝脏代谢的激素,激素代谢障碍,蜘蛛痣,肝掌,雌激素小动脉扩张,免疫功能障碍,肠源性内毒素血症 (Intestinal endotoxemia),侧枝循环建立，通过肝窦的血流量减少 枯否细胞功能受到抑制 内毒素从结肠漏出过多 内毒素吸收过多,门脉高压 血管内外失衡 血浆胶渗压下降 淋巴循环障碍 体内外失衡 球管失衡，钠水潴留,1、肝性腹水,水、电解质

4、代谢紊乱,肝性腹水,腹腔内液超过 200ml,正常腹腔内液 50ml,2、电解质紊乱 低钾血症 ADS肾排钾 低钠血症 ADH钠水潴留,水、电解质代谢紊乱,肝功能障碍的主要表现,物质代谢障碍 激素代谢障碍 胆汁代谢障碍 凝血功能障碍 生物转化功能障碍 免疫功能障碍 水电解质代谢紊乱,肝性脑病,发病机制,概念,是排除其他已知脑疾病前提下， 继发于肝功能紊乱的一系列严重的 神经精神综合征。,意识障碍,肝性脑病(hepatic encephalopathy),分期,前驱期 轻微 精神症状,昏迷前期 性格行为异常 扑翼样震颤,昏睡期 昏睡 严重精神错乱,昏迷期 昏迷,轻微性格、行为改变,飘,睡眠障碍、

5、行为失常,时、地、人,乱,扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis),昏 睡、精 神 错 乱,睡,肝性昏迷 (hepatic coma),昏,按病程分： 急性暴发性、慢性复发性 按毒物来源： 外源性、内源性,分类,严重肝脏疾患,肝脏不能处理 毒性代谢产物,门-体分流,毒性产物 绕过肝脏,二、病因和分类,由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。,多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。,发病机制,肝性脑病,综合学说,氨中毒,假性神经递质,血浆AA失衡,神经毒质的作用,神经毒质 硫醇 吲哚 酚类 短链脂肪酸,脑能量

6、脑细胞呼吸 Na+泵 神经传递 突触毒性,神经毒质协同增毒作用,一、氨中毒学说 ammonia intoxication hypothesis,氨中毒学说,正常时氨的来源 肠道内产氨（主要）:细菌 肾小管产氨:谷氨酰胺酶 组织器官（肌肉、肺、脑、肾等）:脱氨基作用 氨的清除 肝脏内经鸟氨酸循环合成尿素 与谷氨酸合成谷氨酰胺,血氨的生成,血氨的清除,正常血氨浓度：不超过100 g/dl,氨中毒学说血氨,氨中毒学说血氨,氨的来源 肠道内产氨 肾脏产氨 组织器官（肌肉、肺、脑、肾等） 氨的清除 肝脏内经鸟氨酸循环合成尿素 与谷氨酸合成谷氨酰胺,（主要）,氨中毒学说血氨增高的原因,氨,肝衰竭,prot

7、ein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,氨中毒学说血氨增高的原因,氨绕过肝脏直接进入循环,氨中毒学说血氨增高的原因,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,门- 体分流,氨清除不足,门体分流,绕过肝脏,75%的氨来源于肠道,蛋白质,尿素,氨的产生过多,肠粘膜淤血、水肿,食物消化、吸收和排空 肠道细菌生长活跃,氨的生成增多,氨中毒学说血氨增高的原因,上消化道出血,血液蛋白质分解,氨产生增加,氨中毒学说血氨增高的原因,肝肾综合征,氨中毒学说血氨增高的原因,NH3 + H+ NH4+,易排出体外,不易排出,碱中毒,氨中毒学说血氨增高的原因,酸透析：当结肠内pH值降

8、至时，黏膜不再从肠腔中吸收氨，反而可向肠道中排氨。临床上应用乳果糖治疗肝性脑病即运用此理。,谷氨酰胺 NH3,肾血管,小管腔,肾小管上皮细胞,酶,碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂，可引起血氨升高,肌肉收缩加剧,产氨增多,氨中毒学说血氨增高的原因,总结：血氨增高的原因,碱中毒诱发肝性脑病的主要机制是 A. NH3 、NH4 B. NH3、NH4 C. NH3 、NH4 D. NH3、NH4 E. 早期NH3、晚期NH4,氨中毒学说,干扰脑内神经递质的变化,干扰脑能量代谢,干扰神经细胞膜离子转运,氨对大脑的毒性作用,兴奋性神经递质、抑制性神经递质,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,

9、-酮戊二酸,NH3,胆碱,乙酰胆碱,丙酮酸脱氢酶,NADH,KGDH,兴奋性神经递质减少：谷氨酸、乙酰胆碱， 抑制性神经递质增加：谷氨酰胺、-氨基丁酸,氨中毒时：谷氨酸先增加后减少,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,NH3,胆碱,乙酰胆碱,丙酮酸脱氢酶,NH3,-氨基丁酸,NADH,KGDH,抑制丙酮酸脱氢酶，使三羧酸循环停滞，ATP生成减少 -酮戊二酸消耗增多，影响三羧酸循环，ATP生成减少 NADH消耗增多 ATP消耗增多,干扰神经细胞膜上Na+、 K+-ATP酶的活性,与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,Na+,K+,NH3,Na+-K+ATP

10、 酶,神经细胞,神经细胞内缺K+,NH3,K+ - _ -,静息状态下,Em,K+,静息状态下,|Em| |Em-Et|,兴奋性异常,氨中毒学说总结:,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,假性神经递质（FNT）学说,脑干网状结构的上行激动系统,脑干网状结构的上行激动系统与觉醒,正常神经递质：去甲肾上腺素 多巴胺,假性神经递质（FNT）学说,主要论点,假递质堆积，替代真递质，引 起CNS功能紊乱。,假性神经递质（FNT）学说,假性神经递质,严重肝功能障碍时，患者体内

11、蛋白质 代谢产生的一些生物胺（如苯乙醇胺、羟 苯乙醇胺），与正常神经递质（DA、NE） 结构相似但生理效应极低，不能正常地传 递冲动，称为FNT。,假性神经递质（FNT）学说,假性神经递质:,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,-羟化酶,食物腐败 门-体分流,苯丙aa 酪aa,苯乙胺 酪胺,分解,多巴,多巴胺,-羟化酶,入脑,肝MAO,脱羧,NE,苯乙醇胺、 羟苯乙醇胺 （假介质）,入脑,假性神经递质（FNT）生成,FNT,取代NNT,神经冲动 传递受阻,脑病,FNT取代NNT的部位:,网状结构上行激动系统（DA、NE）,昏迷,纹状体（DA）,扑翼样震颤,FNT引起脑

12、病的机制,L-dopa治疗肝性脑病？ L-dopa,多巴脱羧酶,DA,-羟化酶,NE,血浆氨基酸失衡学说,AAA肝内降解：MAO降解 糖异生,BCAA肝外代谢：骨骼肌中代谢,芳香族（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链（BCAA）： 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,肝障碍,胰岛素,胰高血糖素,组织摄取、 利用BCAA,肌肉、肝 蛋白分解,AAA,糖异生 AAA降解,灭活,血浆氨基酸失衡的发生机制,氨基酸失衡引起脑病的机制, 脑 FNT, 脑NNT, 脑5-HT,5-HT既是抑制性介质， 又是假性神经介质！,氨基酸失衡引起脑病的机制,-氨基丁酸（GABA）学说,GABA的生成代谢,谷氨酸,GABA

13、,谷氨酸,琥珀酸半醛,琥珀酸,（肠）,-脱羧酶,（CNS）,-转氨酶,肝,1.血浆GABA的原因：,（1）肝脏对肠源性GABA代谢 （2）门-体分流,2.GABA作用示意图,综合学说,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转氨酶活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,氮负荷增加 蛋白饮食、消化道出血、氮质血症、碱中毒 血脑屏障通透性增强 缺血、缺氧、感染、饮酒、精神过度紧张、高碳酸血症 脑敏感性增加 止痛药、镇静药、麻醉药、电解质紊乱、感染、缺氧,诱因,防止或消除诱因,降低血氨,AA治疗,左旋多巴,其他,防治原则,限制蛋白质摄入,

14、防止便秘,严禁粗糙质硬食物,防治原则,消除诱因,防止水电酸碱平衡紊乱,少用或不用催眠、麻醉、镇静药,口服乳果糖,口服抗菌素（新霉素）,补充外源性精氨酸,防治原则,针对氨中毒学说,补充外源性谷氨酸,酸透析,乳果糖,多巴胺和去甲肾上腺素的前体 易透过血脑屏障,针对假性神经递质学说,给予左旋多巴,输入高支链氨基酸混合营养液,针对血浆氨基酸失衡学说,肝肾综合征 （hepatorenal syndrome，HRS）,概念,在急性或慢性肝功能衰竭的基础上 发生的肾功能衰竭称为真性肝肾综合征,凡是同一病因使肝和肾同时受到 损害的情况称之为假性肝肾综合征,肝功能衰竭,腹水 胃肠出血利尿 腹腔放液,血容量,肾血

15、流量,GFR ,肾血管收缩,交感-肾上腺髓质系统、 肾素-血管紧张素系统兴奋性,门脉高压,内脏血流,激肽释放酶 缓激肽,PGE2 ET TXA2LTs ,内毒素,假性神经递质,功能性肾衰竭,肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图,一、掌握肝功能不全、肝功能衰竭的概念，了解肝功能不全的主要表现及发生机制。 二、掌握肝性脑病的概念，着重掌握血氨增高的原因，氨中毒学说及FNT学说，熟悉血浆氨基酸失衡学说，了解GABA学说。 三、熟悉肝性脑病的诱因，了解肝性脑病的防治原则。 四、肝肾综合征：概念。,本章目的要求,病例分析,一位患者患肝硬化已5年，平时状态尚可。1次进食不洁肉食后，出现高热(39)、频繁呕吐和腹泻，继之出现说胡话，扑翼样震颤，最后进入昏迷。 Question:试分析该患者发生肝性脑病的诱发因素？,Thank you!,1)肝硬化病人, 因胃肠道淤血，消化吸收不良及蠕动障碍, 细菌大量繁殖。现进食不洁肉食, 可导致肠道产氨过多。2)高热病人,呼吸加深加快, 可导致呼吸性碱中毒; 呕吐、腹泻，丢失大量钾离子,