内科学课件：药物性肝病

1、药 物 性 肝 病,由于新药大批涌现，肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，又是机体免疫的重要脏器之一，因而药物性肝病增多。,药物性肝病占所有药物反应的1015；在黄疸住院的病人中，3左右是由药物所致，在美国约25暴发性肝功衰竭与药物反应有关。药物性肝病的表现可与急或慢性肝炎、肝硬变及梗阻性黄疸相似，临床很易误诊。,一、药物在肝内的生物转化,药物被吸收后在肝内的浓度较血液及其他器官中高，其消除的过程主要依靠体内的生物转化，药物的转化有的只需一步转化，有的需要两步或多步转化，最后将代谢产物排出。,肝脏是转化的主要场所，一般药物在肝脏内质网的转化可分两步，第一步为氧化、还原和水解过程，第二步为结合

2、过程。,经第一步作用后多数药物水溶性增大，变为灭活的代谢产物，易于排出。但有少数药物却变为活性强或有毒、或有致癌作用的代谢产物。还有些药物原来不具抗原性，在肝内转化后其代谢产物却有抗原性，而能引起变态反应。代谢产物通过胆汁和尿液而排到体外。,二、药物引起肝病的机理,药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一是药物对肝脏的损害，即本质性肝中毒。二是患者本身的特异情况。,(一)本质性肝中毒：,系药物对肝脏毒性作用，是能预测的中毒。可分为直接肝损害和间接肝损害两型。,1直接肝损型： 药物不仅引起肝脏损害，尚可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。对肝细胞无选择性的全面损害，肝脏呈小叶或区带性坏死，

3、伴有脂肪变性等。肝损害与用药剂量成正相关，潜伏期短(数小时)，一般不出现皮疹、发热、关节痛及嗜酸细胞增高等。,2间接肝损型： 药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程等。肝脏的病变可类似肝炎样病变、胆汁淤滞或混合性病变。用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率较高，其损伤与用药剂量有关。可分为细胞毒型和胆汁淤滞型。,(1)细胞毒型： 主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成所致。如四环素、L-门冬酰胺酶、氨甲喋呤等可致肝脏脂肪变性。6-巯基嘌呤等引起肝坏死。,(2)胆汁淤滞型： 出现黄疸及肝功能损伤，其发生机制是由于选择性的胆红质向胆小管排出或由

4、血中摄取受干扰所致，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。如甲基睾丸素、胆囊造影剂、利福平、新生霉素等可引起胆汁淤滞型肝损害。,(二)患者特异体质： 用药后仅对敏感的人发生肝损害，故其发病率低，潜伏期长(14周)，损伤与用药量无关,按其发病情况又可分为两型。,1过敏反应： 药物或其代谢产物为半抗原，与体内蛋白质结合成抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫细胞识别而导致过敏反应。肝脏的损害可能由细胞免疫的攻击所致，也可能由抗原-抗体反应引起，如多量免疫复合物在肝组织沉积，则造成重症肝炎。,这种肝损害多发生在反复或长期(14周以上)的用药过程，若再次小量用药亦可使肝功损害，黄疸复发。多数患者伴有发热、皮疹及嗜酸细

5、胞增多，肝组织中能见到嗜酸细胞浸润或形成肉芽肿，有者出现关节炎、肾炎等肝外过敏反应，系循环内免疫复合物在局部沉着所致。如氯丙嗪、磺胺等对肝脏的损害。,2特异性代谢： 药物在某些个体中代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害。如异菸肼在肝内经乙酰化后分解为异菸酸和乙酰肼，后者与肝内大分子共价结合而造成肝细胞坏死。,人体对异菸肼的代谢分快灭活(快乙酰化)及慢灭活(慢乙酰化)二类，快灭活者产生乙酰肼多，故易引起肝损害，而慢灭活者产生乙酰肼少，因而很少发生肝损害。这种不同的人体类型可能与常染色体隐性基因有关。有时尚受其他药物影响，如异菸肼与利福平或苯巴比妥并用，可增加异菸肼对肝的毒性。,三、药物性肝病

6、的临床表现,药物性肝损害以肝细胞为主者，临床表现类似病毒性肝炎，有无力、厌食、恶心，轻度黄疸等。严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。转氨酶、硷性磷酸酶等均升高。,有些药物性肝病以黄疸为主要表现，称为药物性黄疽。除损肝药物直接损害肝细胞，引起肝细胞性黄疸外，苯肼、氯奎等抗疟剂、磺胺类、解热镇痛药等，可引起溶血性黄疽。,人工合成维生素K、解热镇痛药等，引起间接胆红素增高的黄疸，氯丙嗪类、安定药、对氨水杨酸、他巴唑及青霉素等，可引起肝内淤胆性黄疸，表现黄疸、搔痒、上腹疼痛，化验检查类似梗阻性黄疸、硷性磷酸酶、胆固醇明显升高。有些药如；苯妥英钠、异菸肼、红霉素、甲基多

7、巴等，则引起混合性黄疸。,有时药物性肝病尚有肝外表现(表27-1-1),临 床 表 现,药 物 举 例,过 敏 发热，皮疹，嗜酸细胞增高 假性单核细胞增多症 淋巴结增生 淋巴细胞增多 自身抗体 溶血贫血 LE因子 骨髓损伤 肾损伤 胃肠道溃疡，胰腺炎,氯丙嗪、氟烷 PAS，镇痉剂 甲基多巴 保太松，镇痉剂 镇静剂methoxy flurane 保太松，四环素,四、药物性肝病的临床类型,药物性肝病临床表现差异很大，为了便于诊断和处理，可分为下述几型： (一)急性药物性肝病 1肝细胞型：,(1)肝炎型： 【病理变化】 肝实质细胞损害，呈灶性或块状坏死，网状支架塌陷，汇管区和小叶内炎症细胞浸润，淤胆

8、和星状细胞增生。,【临床表现】 与病毒性肝炎相似，黄疸出现前12日有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色变深等，但无发热。常有肝大并压痛。转氨酶升高、絮状反应()、凝血酶原时间延长。重者可致肝萎缩、肝功衰竭死于肝昏迷。轻者症状轻微无黄疸。,【诱发药物】 雷米封、利福平、毗嗪酰胺、扑热息痛、水杨酸、辛可芬、抗风湿灵，消炎痛、氯仿、三价锑、血脉宁、氨甲喋呤、6巯基嘌呤、甲基多巴、黄药子、草乌，苍耳子等。,(2)脂肪肝型： 【病理变化】 肝细胞内有大量脂肪沉积，以小叶中心最显著，有坏死、炎症和淤胆。,【临床表现】 病人常应用四环素族等药物，经34日后出现恶心、呕吐、厌食、黄疸、肝大等脂肪肝表现，有

9、者尚有胰腺炎症状。一般血清胆红素低于10毫克，有者高达30毫克，转氨酶升高偶达1000单位以上，凝血酶原时间延长，偶有低血糖、少尿、肾功能减退、血尿素氮升高、代谢性酸中毒。,【诱发药物】 四环素类、门冬酰胺酶等。,2肝内淤胆型： (1)单纯淤胆型： 【病理变化】 肝小叶中心区胆汁淤积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉积，无炎症变化。,【临床表现】 起病隐袭常无前驱症，无发热、皮疹或嗜酸细胞增高，表现为肝内阻塞性黄疸，转氨酶升高，胆固醇、硷性磷酸酶多正常，停药后黄疸渐消退。 【诱发药物】 甲基睾丸素、康复龙等。,(2)淤胆伴炎症型： 【病理变化】 毛细胆管、肝细胞、星状细胞内有胆汁淤

10、积，以小叶中央区最显著，门脉区有单核或中性细胞浸润，早期嗜酸细胞升高，肝细胞呈气球样变，羽毛样变和灶性坏死等。,【临床表现】 常有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力和皮疹等，随后出现黄疸、搔痒、大便色变浅，肝肿大并压痛。血清结合胆红素、硷性磷酸酶、胆固醇增高，转氨酶中度升高。早期血中嗜酸细胞增高。一般停药后14周黄疸消退，少数患者黄疸持续数月至12年。临床类似胆汁性肝硬变的表现，但组织学上无胆汁性肝硬变的改变。,【诱发药物】 氯丙嗪、安定、利眠宁、眠尔通、卡巴胂、硫脲嘧啶，他巴唑。红霉素、灰黄霉素、呋喃呾啶、磺胺嘧啶、降糖灵、对氨水杨酸。,3混合型： 【临床表现】 有肝细胞损害的症状及黄疸，并有其他

11、器官过敏损害，如皮疹、骨髓和血像改变、间质性心肌炎、肾炎及关节疼痛等。转氨酶升高，硷性磷酸酶增高或正常。,【诱发药物】 苯妥英钠、美沙酮、对氨水杨酸、异菸肼、SD、ST、SMP、丙基硫脲嘧啶、他巴唑、苯巴比妥、6-巯基嘌呤、阿的平、对氨苯甲酸、青霉素、先锋霉素、二性霉素。,(二)慢性药物性肝病 1慢性肝炎型： 【病理变化】 肝小叶周围有碎片样坏死和小叶内灶性坏死嗜酸性小体，汇管区扩大和炎症细胞浸润。小叶界板破坏伴星状细胞肥大，有纤维增生。,【临床表现】 乏力、厌食、上腹不适、黄疸、肝脾肿大，可有肝外表现为出血倾向，关节痛、皮肤粘膜病变等，重者发生亚急性肝坏死及肝功能衰竭，可演变成肝硬变，如能及

12、时停药病情可稳定好转。转氨酶，丙种球蛋白升高，抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗人体球蛋白试验均可呈阳性。,【诱发药物】 甲基多巴、异菸肼等，长期服用氨甲喋呤可致肝纤维化，肝硬变。,2慢性肝内淤胆型： 【病理变化】 毛细胆管内有胆栓，但无破坏性病变，肝细胞、星状细胞内有胆色素沉积，小胆管增生和假小胆管形成。,【临床表现】 长期梗阻性黄疸，皮肤瘙痒，肝脾肿大。血清胆固醇，硷性磷酸酶，转氨酶升高，大便色浅。如能及时停药黄疸可逐渐消退，一般不发生胆汁性肝硬变。 【诱发药物】 氯丙嗪及磺胺类药物。,3肿瘤型： 长期应用蛋白合成激素，口服避孕药可诱发肝脏良性或恶性肿瘤。可引起肝脏结节性病变，导致良性肝腺瘤，通常

13、在用药3年以上者易发病。有的病人肿瘤自发破裂，造成腹腔内出血。肿瘤内血管丰富、血管扩张、血窦充满血液。血窦中的血来自肝动脉，压力大，而易扩张和破裂。,【临床表现】 常有肝大，有时发生腹腔内出血。同位素检查肝内有占位性病变。 【诱发药物】 羟甲雄酮、甲基睾丸素、庚酸睾丸酮、去氢甲基睾丸素及丙酸睾丸素等；口服避孕药，灰黄霉素等。,4其他： (1)无症状的肝肿大： 有些药物引起肝脏的反应很轻，患者无明显肝病症状，有时仅轻度转氨酶和球蛋白升高。如经常应用苯巴比妥、苯妥英钠、酒精、氨基比林、甲磺丁脲等有药酶诱导作用的药物，可致肝大而无症状。,(2)肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征：少数人应用避孕药、可损

14、害血管内皮细胞而致本综合征。 (3) 卟啉病、肉芽肿性肝病、紫瘢性肝炎。,五、药物性肝病的诊断,1对肝病患者，应考虑到药物性肝病的可能。详细询问服药史，注意所用药物对肝脏有无损害。用药剂量，有无合并用药，用药和停药的时间及距发病的间隔。,2注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹、关节痛、嗜酸细胞增多等过敏征象。并应注意心、肾、血液等脏器变化。要观察肝脏的大小，特别是用药期间的动态变化，因为有些药如水杨酸盐、蛋白合成激素及巴比妥等，可致无症状的肝肿大，肝功亦可正常或仅转氨酶轻度升高。,3与急、慢性病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、梗阻性黄疸、肝硬变等鉴别。 4肝脏活体组织检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸细

15、胞浸润及淤胆时，有利于药性肝病的诊断。,六、药物性肝病的诊断指标,1用药后14周内出现肝脏损害表现(睾丸酮类激素等例外)。 2初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 3末梢血中嗜酸细胞6。 4具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。 5淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞(白细胞)移动抑制试验阳性。 6HBsAg、HBcAg和抗-HAV均阴性。 7再次应用相同的药物，再度发生肝损害。 具备上述第一条再加27条的任何两条，即可考虑为药物性肝病。,七、治疗原则,1立即停用对肝脏有损害的药物。 2一般处理与治疗其他原因所致的急、慢性肝病相同。如及时卧床休息、给以高热、高蛋白饮食，食欲差者静脉滴注葡萄

16、糖等。如有昏迷、出血等按肝昏迷及出血对症治疗。 3补充维生素乙及丙，有出血倾向时加用维生素K，维持水与电解质的平衡。,4尽量应用有特殊治疗作用的药剂，如异菸肼引起的肝损害，可用较大剂量的维生素B6静脉点滴。 5有过敏、黄疸较深、病情较重者，可并用肾上腺皮质激素，待病情改善后逐渐减量，可连用23周。 6胆汁淤滞型的患者，可应用中药茵栀黄注射液静脉滴注。 7暴发性肝功能衰竭时，可按暴肝治疗，如由扑热息痛等引起者，可用人工肝透析治疗或换血疗法等。,八、预防,在指征不明确时禁忌滥用药物及长期大量用药，临床医师应熟悉所用药物的性能及毒性，尽量少用或不用对肝有毒性作用的药物。对原有过敏史及有肝、肾疾病、营养不良的患者，用药更应慎重，尽量少用药，选用对肝损害少的药物，用药时间不宜过长，用量不宜过大。,肝功不良