注射剂第五章.ppt

1、药剂学 第5章 注射剂与滴眼剂,1 概述,1、定义,2、特点,药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服的药物 适用于不能口服给药的病人 发挥局部定位作用 不如口服给药安全 给药不方便且疼痛 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高,P64,3、分类,溶液型 乳剂型 混悬型 注射用无菌粉末,4、给药途径,静脉注射：水溶液型 锥管腔注射：不得添加抑菌剂的水溶液 肌内注射：水、油溶液、混悬液 皮下注射：水溶液型 皮内注射 ：过敏性试验,5、质量要求,（1）无菌 （2）无热原 （3）pH：49 的范围内 （4）渗透压：锥管腔注射的必须等渗；输液应等渗或 偏高渗；其他与血浆的渗透压相等或接近 （5）可见异物 （6

2、）安全性 （7）稳定性 （8）含量合格,2 热原,1、热原的组成,磷脂,蛋白质,脂多糖,热原的主要成分和致热中心 热原内毒素脂多糖,2、热原的性质,1)相对耐热性（18034h ） 2)可滤过性（15nm，可通过一般的滤器和微孔滤器） 3)可吸附性 4)水溶性和不挥发性 5)不耐强酸碱、强氧化剂和超声波,3、污染的途径,1)从溶剂中带入 2)从原料中带入 3)从容器、用具、管道和装置等带入 4)操作过程中污染 5)从输液器带入,4、除去的方法,1)高温法：针筒、其他玻璃器皿，25030min 2)酸碱法：玻璃容器、用具，用洗剂或稀NaOH 3)吸附法：注射液，活性炭、白陶土 4)滤过法：注射液

3、，离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法,5、检查热原的方法,（一）热原检查法,家兔法,（二）细菌内毒素检查法（凝胶法）,家兔法 鲎试剂 0.001 g/ml 0.0001g/ml 较慢、繁复 迅速、简单 对多数都灵敏 仅对G菌灵敏 常用 不能用家兔的,（一）注射用水,制药用水,纯化水：,注射用水：,灭菌注射用水：,2 注射剂的溶剂与附加剂,一、注射剂的溶剂,1、质量要求： 无色的澄明液体，无臭无味 无热原 pH5.07.0，各种离子、化合物应符合规定,2、注射用水的制备 原水处理：离子交换法、反渗透法、电渗析法 注射用水：多效蒸馏水机、气压式蒸馏水机,3、注射用水的收集：初馏液弃去，防止污染 注射

4、用水的贮存：灭菌密封，80 以上保温、65 以上 保温循环或4 以下存放，12h内用,（二）注射用油,1、评价指标：酸值、碘值、皂化值,酸值：油中游离脂肪酸的多少（酸值 酸败的程度 ） 碘值：油中不饱和键的多少（碘值易氧化） 皂化值：油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量,2、质量要求：,无异臭，无酸败味； 色泽不得深于黄色6号标准比色液，在10时应保持澄明； 碘值、皂化值、酸值符合标准,大豆油、芝麻油、茶油,（三）其他注射用溶剂,1、水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、丙二醇、PEG 2、油溶性非水溶剂：油酸乙酯、二甲基乙酰胺,（一）渗透压调节剂,等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液。,等渗溶液：0.9

5、%的氯化钠溶液、5%的葡萄糖溶液,等张溶液：与红细胞张力相等的溶液。,二、注射剂的附加剂,1、冰点下降数据法：,依据：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。,计算公式：,a：未经调节的药物溶液冰点降低值 b：1（g/ml）等渗调节剂的冰点降低值,例：配制2盐酸普鲁卡因注射液100ml，需要加多少NaCl， 使其成等渗溶液？,查表：a0.122*2 b0.58,W=(0.52-0.244)/0.58=0.478g,需加入0.478g的氯化钠调节可成等渗溶液,调节等渗的计算方法,2、氯化钠等渗当量：,氯化钠等渗当量：与该药物1g呈现等渗效应的NaCl的量。,例：欲配制2盐酸普鲁卡因注射液150ml，应

6、加入多少NaCl， 使其成为等渗溶液？,计算公式：X0.009V-EW,V：需配的溶液体积 E：药物的氯化钠等渗当量 W：药物的克数,X0.009*150-0.18*30.81g,硫酸锌滴眼液,处方:硫酸锌 2.5g 硼酸 适量 注射用水 适量 加至 1000ml,已知:1%硫酸锌冰点下降为0.085 1%硼酸冰点下降为0.283,计算调节等渗要加入硼酸的多少克?,（二）pH值调节剂,pH值的要求：皮内和皮下及小剂量（49） 大剂量静脉注射液（7.4左右） 锥管注射液（7.4）,注射剂处方中加入pH值调节剂（盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠）,（三）增溶剂和助溶剂,作用：增加药物的溶解度，提高药液澄明

7、度。,常用增溶剂：吐温80（小剂量、中药注射液） 卵磷脂、泊洛沙姆和聚氧乙烯蓖麻油 （静脉）,助溶剂： 安钠咖（苯甲酸钠与咖啡因） 利尿素（水杨酸钠与可可豆碱） 安络血（水杨酸钠与安得诺新）,（四）抗氧化剂、金属螯合剂与惰性气体,1、抗氧化剂： 亚硫酸钠、硫代硫酸钠（碱性） 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C（酸性） 焦性没食子酸酯、 BHA（油性）,2、金属螯合剂：依地酸钙钠、EDTA 抗氧剂的协同剂：枸橼酸盐或酒石酸盐,3、常用惰性气体：N2、CO2 驱除注射剂中的氧气,（五）抑菌剂,注意：用量超过5ml不加抑菌剂 静脉或锥管注射不加 加了抑菌剂仍要灭菌 要在标签或说明书上注明抑菌剂的名称和

8、用量,常用抑菌剂：苯甲醇 、苯酚 、三氯叔丁醇、硫柳氮 酸性条件下作用强！,（六）其他,1、局部止痛剂 盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇,2、助悬剂 HPMC,3、乳化剂 卵磷脂、 Pluronic F-68,4、延效剂 聚维酮（PVP）,4 注射剂的制备,一、注射剂的生产工艺与管理,（一）液体安瓿剂生产工艺流程,饮用水,安瓿,原辅料,纯化水,注射用水,粗洗,精洗,干燥灭菌,冷却,配制,粗滤,精滤,灌装,封口,灭菌、检漏,质量检验,印字包装,成品,入库,过 滤,过滤,洁净区,控制区,离子交换,蒸馏,（二）注射剂生产环境,洁净度：,洁净度可分为：100级、1万级、十万级和三十万级,车间

9、划分：一般生产区 控制区（10万或30万级） 洁净区（1万级） 层流空气洁净系统 无菌区（ 100级）层流空气洁净系统,洁净室标准,空调和层流系统的特点比较,生产环境的要求：,1、温度：1826，相对湿度：45%65% 2、压力差：不同房间的静压差5Pa 洁净区与室外静压差10Pa 3、照度 4、新鲜空气量,（三）注射剂生产管理,1、洁净室的管理 2、操作人员的净化 3、生产管理：生产工艺规范 标准操作规范（SOP） 岗位操作法 批生产纪录 批包装纪录 清场纪录,二、容器和处理方法,1、容器的种类,安瓿,抗生素瓶（西林瓶）,易折曲颈安瓿,粉末安瓿,色环易折安瓿,点刻痕易折安瓿,用途,2、洗涤,

10、灌水蒸煮（100，30min）,洗涤：,甩水洗涤法（质量欠佳，效率高）,超声波洗涤法（最佳方法）,气水喷射洗涤法（较有效）,气水气水（注射用水）气,超声波气水气水气,3、干燥灭菌,干燥：120140 灭菌：180 1.5h 常用机械：隧道式干热灭菌机 远红外线加热,注,灭菌后存放柜要有净化空气保护 存放时间24h,三、注射液的配制,（一）原辅料的质量要求与投料计算,原料药：“注射用规格”,原辅料生产前：小样试制,（二）配制用具和配制方法,配制用具：夹层配液锅,配制方法：稀配法（少用，质量好的原料） 浓配法（加热过滤去除溶解度小的杂质）,针用活性炭：助滤、除热原、除杂质及脱色。,配好后，进行半成

11、品的检查。,四、注射液的滤过,1、滤过机理,过筛作用,深层截流,滤饼滤过,2、影响因素,操作压力V (加压） 粘度 V（趁热） 滤材中毛细管越细阻力增大V （加入助滤剂如：滑石粉） 毛细管长度 V （预滤）,3、常用滤器,2）砂滤棒（粗滤）,1）垂熔玻璃滤器 3号（常压），4号（减压或加压），6号（除菌）,3）板框压滤器（粗滤）,5）微孔滤膜滤器,质量检查 ：孔径大小（气泡法测定）、孔径分布、流速,0.22m的滤膜（除菌），0.6 m（精滤）,4）钛滤器（粗滤）,4、滤过装置,1）高位静压滤过装置（压力稳定，质量好，但滤速慢） 2）减压滤过装置（压力不够稳定，易使滤层松动） 3）加压滤过装置

12、（质量好、产量高 ，常用）,五、注射液的灌封,1、灌装,剂量准确，注入量比标示量稍多,2、通气,易氧化的：气灌气 常用：氮气（纯度高直接用，纯度低经处理） 二氧化碳（经处理后用，不能用于碱性药液或钙制剂 ）,3、封口,手工封口和机械封口,问题：剂量不准确、封口不严、泡头、平头、焦头、 瘪头 焦头的原因：给药太急、溅起的药液在安瓿壁上 针头注药后，不能缩水回药 针头安装不正 压药与针头打药的行程配合不好,六、注射剂的灭菌与检漏,灭菌,采用湿热灭菌法 不耐热的药品：100C 30min（15ml安瓿） 100C 45min（1020ml安瓿） 热不稳定的： 100C 15min（Vit C，地塞米

13、松磷酸钠） 耐热的药品： 115C 30min,检漏,八、印字与包装,安瓿上印：注射剂的名称、规格及批号,七、质量检查,装量、可见异物、微粒、无菌和热原,举例,1、盐酸普鲁卡因注射液 处方：盐酸普鲁卡因 0.5g 氯化钠 8.0g 盐酸 适量 注射用水加至 1000ml,制法：取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值为4.04.5，加注射用水全量搅匀，滤过，灌封于安瓿中，用流通蒸汽10030min灭菌。,处方分析,主药,等渗调节剂,pH调节剂,2、维生素C注射液,处方：维生素C 104g 依地酸二钠 0.05g 碳酸氢钠 4

14、9.0g 亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水 加至 1000ml,（主 药）,（金属鳌合剂）,（pH调节剂）,（抗氧剂）,处方分析,制备：在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通CO2至饱 和，加VC溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完 全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液， 搅拌均匀，调节药液pH6.06.2，添加CO2饱和的注射 用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤，溶液中通CO2 ，并在CO2气流下灌封，最后于100流通蒸气15min灭菌。,1、为什么要通CO2 ？,2、NaHCO3 的作用是什么？,3、依地酸二钠和亚硫酸氢钠的作用分别为？,硫酸阿托品滴眼液,处方: 硫酸

15、阿托品 10g 32g 氯化钠 适量 适量 注射用水 适量 适量 全量 1000ml 3500ml 已知： 阿托品(NaCl等渗当量0.13),计算调节等渗要加入氯化钠多少克？,1、配制2L 2硫酸阿托品溶液，需要加入多少氯化钠使其成等渗溶液？（已知硫酸阿托品的1冰点降低值为0.08，NaCl的为0.58）,2、配制500ml 5硫酸阿托品溶液，需要加入多少氯化钠使其成等渗溶液？（已知硫酸阿托品的1冰点降低值为0.08，NaCl的为0.58）,3、配制1%盐酸普鲁卡因注射液3L，需加氯化钠多少克使成等渗溶液？（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18）。,4、配制3%盐酸普鲁卡因注射液2L，需加

16、氯化钠多少克使成等渗溶液？（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18）。,5 输液剂,一、概述,1、定义：,2、分类,电解质输液（氯化钠 、乳酸钠注射液）,营养输液（葡萄糖 、氨基酸、脂肪乳输液）,血浆代用液（右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶 ）,含药输液（甲硝唑注射液 ）,3、质量要求：与安瓿剂基本相同 1）输液中不得添加任何抑菌剂 2）pH值与渗透压接近血液 3）能耐热压灭菌,二、制备,(一）输液剂生产工艺流程,车间要求：配液在1万级洁净度 滤过及灌封等要求洁净度达到100级,(二）包装容器及处理,输液瓶、丁基胶塞和铝盖,(三）输液剂的配制,浓配法 用针用活性炭（pH35时，吸附力强，吸附2030

17、min）,(四）输液剂的滤过,(五）输液剂的灌封,灌注加薄膜盖橡胶塞轧铝盖 环境：洁净度100级 在持续保温50下进行,(六）输液剂的灭菌,配制完在4h内灭菌 预热2030 min 116，40 min（玻璃瓶） 109 ，45min（塑料袋）,(七）质量检查,1、不溶性微粒检查,微粒检查：显微计数法或光阻法 要求：1ml中含10m以上的微粒不得超过25粒， 含25m以上的微粒不得超过3粒,三、输液剂生产中的问题及解决方法,四、输液剂举例,1、5%葡萄糖输液 处方：注射用葡萄糖 50g 1盐酸 适量 注射用水 加至 1000ml,制备： 将葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成5060浓溶液，用盐

18、酸调节pH值至3.84.0，同时加0.1(gm1)的活性炭混匀，煮沸约15min，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至全量。测pH值及含量，合格后，过滤至澄明，即可灌装封口，116、40min热压灭菌。,2、复方氨基酸输液,处方：L赖氨酸盐酸盐 19.2 g L缬氨酸 6.4 g L精氨酸盐酸盐 l0.9 g L苯丙氨酸 8.6 g L组氨酸盐酸盐 4.7 g L苏氨酸 7.0 g L半胱氨酸盐酸盐 1.0 g L色氨酸 3.0 g L异亮氨酸 6.6 g L蛋氨酸 6.8 g L亮氨酸 10.0 g 甘氨酸 6.0 g 亚硫酸氢钠(抗氧剂) 0.5 g 注射用水加至 1000ml,【制备】 取约8

19、00 m1热注射用水，按处方量投入各种氨基酸，搅拌使全溶，加抗氧剂，并用10氢氧化钠调pH至6.0左右，加注射用水适量，再加0.15的活性炭脱色，过滤至澄明，灌封于200ml输液瓶内，充氮气，加塞，轧盖，于l10灭菌30min即可。,注,1、组成包括：必需氨基酸半必需氨基酸非必需氨基酸（部分） 2、只有左旋（L型）才能被人体利用 3、易氧化，需加抗氧化剂，调节pH值，通氮。,3、静脉注射脂肪乳剂,定义：一种浓缩的高能量肠外营养液，可供静脉注射，能完 全被机体吸收，体积小、能量高、对静脉无刺激。 主要成分：植物油脂乳化剂注射用水（ O/ W）,处方： 精制大豆油 100 g 精制卵磷脂 12 g

20、 注射用甘油 22.5 g 注射用水加至 1000ml,（油相）,（乳化剂）,（等渗调节剂）,【处方分析】,【制法】 适量注射用水，加热至55，加卵磷脂搅拌分散； 甘油用注射用水溶解，用0.2m微孔滤膜过滤； 大豆油0.2m微孔滤膜过滤后加入容器中，搅匀； 分散均匀的初乳液，用40 m微孔滤膜过滤，经高压乳匀机进行两次乳化。加水至足量，调pH值。检查半成品质量。再经10 m滤膜滤过、灌装。充N2，加盖涤纶薄膜、橡胶塞密封后，加轧铝盖。于121灭菌15min，浸入热水中，缓慢冲入冷水，逐渐冷却，置于410下贮存。,注,（1）制备此乳剂的关键 植物油：精制 ，碘价、酸价、皂化值等符合要求 乳化剂

21、：卵磷脂、大豆磷脂、普流罗尼克F-68,（2）质量要求： 乳滴直径1m，大小均匀 成品能耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变 无副作用，无抗原性，无降压作用和溶血反应 无热原，不得用于锥管注射,4、右旋糖酐输液,处方： 右旋糖酐（中分子） 60 g 氯化钠 9 g 注射用水加至 1000ml,【制备】 将注射用水加热至沸，加入右旋糖酐，搅拌使溶解，配制成12%15%的溶液，加入1.5%的活性炭，保持微沸12h，加压过滤脱碳，加注射用水稀释成6%的浓度，然后加入氯化钠使溶解，冷却至室温，测定含量和pH值，pH值应控制在4.44.9，再加活性炭0.5%，加热至7080，过滤至药液澄明后灌装，

22、11230min灭菌即得。,5、羟乙基淀粉注射液,处方：羟乙基淀粉 60.0g 氯化钠 9.0g 注射用水 加至 1000ml,【制法】：取羟乙基淀粉、氯化钠加注射用水配成约200ml，加0.2的针剂用活性炭煮沸15min，再加注射用水300ml，加热至6070 ，以适宜滤材滤过；滤液测含量，补加注射用水至含羟乙基淀粉6，氯化钠0.9。滤过后在60 65 保温下灌封，用109 45min灭菌。,6 注射用无菌粉末,1、注射用无菌粉末（粉针剂）：,一、概述,二、注射用无菌分装制品,1、定义：,2、生产工艺：,药物粉末,精制,注射规格,无菌分装,压塞,轧铝塑盖,质检,印字,成品,1）采用无菌滤过、

23、无菌结晶或喷雾干燥精制 2）精制和分装在100级进行,三、注射用冷冻干燥制品,2、制备工艺：,配制无菌水溶液 灌装预冻 升华干燥 再干燥,3、预冻：恒压降温至产品共熔点以下1020,4、升华干燥：抽气条件下，恒压升温，使固态水升华,5、再干燥：30保温一定时间，使残留的水分被抽尽。,1、定义：,可避免药品成分因高热而分解变质 产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性 含水量低，不易氧化，有利于长期贮存 产品中的微粒物质少 产品剂量准确，外观优良,缺点：溶剂不能随意选择，需要特殊设备，成本较高,5、冷冻干燥的优点：,7 滴眼剂,定义：药物制成的供滴眼用的水性、油性澄明溶液、混悬液或乳剂。,

24、一、质量要求,1、无菌 外伤治疗或手术用的（无菌，不加抑菌剂） 其他（不得有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌，加抑菌剂） 2、澄明度 3、pH值 59范围 4、渗透压 与泪液相等，0.5%1.5%氯化钠溶液的渗透压 5、粒度 不得超过50m, 15m以下的颗粒不得少于90%。,二、吸收途径及影响吸收的因素,影响因素：,1、泪液 70的药液从眼部溢出而造成损失 增加滴药次数，有利于提高主药的利用率 2、消除 刺激性大的药液易进入血液，产生副作用 刺激泪腺，稀释药物，降低药效 3、 pH值 4、表面张力 表面张力药物容易渗入 5、粘度 粘度 药物的吸收 ,三、滴眼剂的附加剂,1、pH调节剂（5.09.0

25、） 最佳pH值：刺激性最小、溶解度最大和稳定性最强 加入缓冲液：磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液,5、稳定剂、增溶剂与助溶剂,2、等渗调节剂（0.6%1.5% 的氯化钠的渗透压）,3、抑菌剂（多剂量滴眼剂需加） 要求：作用应迅速、对眼睛无刺激、性质稳定,4、增稠剂（4.05.0cPas ） 常用：甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇,四、滴眼剂的制备,1、容器的处理 2、药液的配制 3、药液的灌装 4、质量检查 1）澄明度 2）混悬液粒度 3）无菌 4）微生物限度 5）装量,举例,1、氯霉素滴眼液 处方：氯霉素 0.25g 硼酸 1.9g 硼砂 0.038g 硫柳汞 0.004g 灭菌注射用水 加至 100ml,制法：取注射用水约90ml，加热至沸，加入硼酸。硼砂使溶，待冷至约40，再加入氯霉素，、硫柳汞使溶，灭菌注