药物不良反应与药源性疾病.ppt

1、药物不良反应 与药源性疾病,参考：首医临床药理学讲义 临床药理学徐叔云3版,据WHO统计，住院病人住院原因5-10%的是ADR，住院治疗期间住院病人10-20%出现ADR。 美国1994年统计：因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位, 心脏病 743,460例；肺病529,904例；卒中 150,108例；ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位。,英格兰一项研究显示： 6.5%病人是由于ADR住院的 因ADR死亡的病人占住院病人的0.15%(美国0.13%) 我国约有5000-8000万残疾人，1/3是听力残疾，其中约60%-80%

2、的致聋原因是使用过氨基糖甙类抗生素。,药物不良反应 (adverse drug reaction , ADR) 是指在预防、诊断、治疗疾病或者调节生理功能的过程中，人接受正常剂量的药物时出现的与用药目的无关的或任何有伤害的反应。 质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。(药品不良反应监察管理办法及WHO定义),轻者：荨麻疹、哮喘，严重：出现过敏性休克,恶心、呕吐、头痛、头晕、皮疹，哮喘等,听力减退、耳鸣、耳聋等,过敏性紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等,药品名称,不良反应表现,轻者：荨麻疹、哮喘，严重：出现过敏性休克,恶心、呕吐、头痛、头晕、皮疹，哮喘等,听力减退、

3、耳鸣、耳聋等,过敏性紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等,药物不良反应的内容,（1）副作用：药物在治疗剂量下，引起的与 治疗目的无关的不适作用。,特点：药物的选择性低，作用范围广。 可以预料的。,（2）毒性反应： 绝大多数药物都有一定的毒性。 毒性是药物过量或用药时间过长或机体对药物敏感性较高时产生的危害性反应。 是可以预知的。 因此企图通过增加药物剂量来增加疗效是有限的，也是危险的。,急性毒性（acute toxicity） 立即发生的，多损害胃肠道、循环、呼吸及神经系统功能。 慢性毒性（chronic toxicity） 体内蓄积逐渐发生的，多损害肝、肾功能。 致突变，致癌，致畸胎的作用，称为三

4、致作用。,（3）继发反应：继发于药物治疗作用之后 的、对机体有损害的作用。 广谱抗菌药：二重感染。,（4）后遗效应：停药后，血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。,后遗效应可以非常短暂，也可以比较持久。少数药物可以引起永久性器官损害。,（5）变态反应：是指药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应。,特点： 多见少数过敏体质者； 反应是否发生与药物剂量无关， 反应程度与剂量有关； 反应性质因人而异，且不易预知； 结构相似的药物可有交叉过敏反应。,（6）特异质反应： 指少数特异体质患者对某些药物的反应特别敏感，与遗传因素有关。,长期用药后，患者对药物产生主观和客观上需要连

5、续用药的现象。 精神依赖性（psychic dependence， 也称心理依赖性 psychological dependence) 身体依赖性（physical dependence, 也称生理依赖性 physiological dependence),（7）药物的依赖性（drug dependence） ：,是指反复用药使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱使人们有要周期连续用药的欲望。 断药后不出现戒断症状。 “精神依赖性”已完全取代“习惯性”这一术语。,精神依赖性又称心理依赖性,反复使用某些神经或精神药物造成的一种适应状态。 用药者一旦断药，将产生一系列令人难以忍受的戒断症状：烦躁不

6、安、流泪、出汗、哈欠思睡、腹痛、腹泻、呕吐等。 只要再次用药，症状立刻消失。 “身体依赖性”已取代“成瘾性”这一术语。,身体依赖性亦称“生理依赖性”或“成瘾性”,（8）停药反应（撤药综合征）,长期用药后突然停药而出现的症状。 多与原有病情不同。 如停药反应为原有病情并症状迅速加重或加剧的现象，称为反跳现象(rebound phenomenon)。,（9）三致作用：致突变，致癌，致畸胎 药物损伤DNA、干扰DNA复制所引起的基因变异或染色体畸变称为致突变； 抗肿瘤药、某些抗生素、抗寄生虫药、抗精神病药物、非那西丁等。 基因突变发生于胚胎生长细胞可致畸； 沙立度胺、环磷酰胺、黄体酮、雌激素、某些糖

7、皮质激素、阿司匹林、甲苯磺丁脲、抗肿瘤药、抗癫痫药等。 药物造成DNA损伤或染色体损伤，使抑癌基因失活或原癌基因激活，导致正常细胞转化为癌细胞的作用称为致癌。 环磷酰胺、己烯雌酚、非那西丁、氯霉素、苯妥英钠、苯巴比妥、异烟肼、烷化剂等。,副作用 毒性反应 后遗效应 首剂效应 继发反应 变态反应 特异质反应 药物依赖性 撤药综合症 致癌作用 致突变 致畸作用,药物不良反应的影响因素 由于药物种类多，给药途径不同，人的体质各异，因此药物不良反应发生的原因是很复杂的，归纳起来有以下三个方面，即药物方面、机体方面和给药方法的影响。,药物方面：,药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹,药物的污染：污染药

8、可引起严重的ADR,药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡,剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同,药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同,药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症,机体方面：,种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见,性别：药物性皮炎男女比率为32,年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为15.4%,个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡， 但个别产生兴奋。,病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。,血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高,营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。,给药方法：,误用、滥用：

9、配伍不当，滥用发生不良反应。,给药途径：口服药引起消化道反应。,用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。,减药或停药：激素停药发生的反跳现象。,药物不良反应分型,发生A型药物不良反应的有关因素,一、药动学因素 药物的吸收： 影响因素有药物的脂溶性、给药剂量、药物制剂、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜吸收能力、首过效应、药物-药物、药物-食物间相互作用等。,2.药物的分布： 与血浆蛋白结合多少对药效和不良反应均有影响。 与组织成分结合是引起A型药物不良反应之一。 如：四环素-钙，影响新生儿骨和牙齿； 氯喹-黑色素，色素性视网膜炎。 受局部血流、药物穿透过细胞膜的难易、心排出量等影响。,3.药物的代谢：

10、基因遗传决定药物代谢速率： 如：苯妥英钠300mg/日，血药浓度范围可从4g/ml-40g/ml，若超过20g/ml，即可产生A型药物不良反应。 肝的代谢能力弱，使药物蓄积，产生A型不良反应。 诱导或抑制肝药酶 遗传基因决定药物乙酰化代谢途径,4.药物的排泄： 婴儿、老人、低血容量休克患者、肾病患者，肾排泄慢，易产生A型药物不良反应。治疗指数低的尤需注意。 在肾小管分泌排泄的药物间有竞争抑制，排泄慢的引起A型药物不良反应。,二、药效学因素 靶器官敏感性增强产生药物不良反应。 实验和临床证据表明：个体间受体的敏感性可受疾病状态和合用药物的影响。 如：心得安对正常人气道作用不明显，但对支气管哮喘患

11、者敏感。 链霉素、卡那霉素使重症肌无力病人的神经肌肉接头阻滞加重，出现呼吸抑制。,发生B型药物不良反应的有关因素,一、药物异常性 药物有效成分分解、药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、化学合成中的杂质等。 如：四环素温暖条件下 差向去水四环素 去水四环素 差向四环素 可引起弥漫性近曲小管损害（范科尼综合征）,二、机体异常性 特异质反应 变态反应（过敏反应）6%-10%,药品不良反应的推断方法,国家药品不良反应监测中心推荐方法,肯定 很可能 可能 可疑 不可能,与用药有合理的时间顺序 已知的药物的反应类型 停药后反应减轻或消失 再次用药后反应反复出现 无法用疾病、合用药等解释,+ + + +

12、- + + + - - + + - + ? ? ? - + + -,注：“+”表肯定；“-”表否定；“”表难以肯定或否定； “？”表情况不明；肯定+很可能+可能=不良反应,Naranjo推荐方法,项 目 是 否,1.此反应在过去有无结论性报告 2.此反应是否在用药后发生 3.停药后或给拮抗药后反应是否减轻 4.再给药后反应是否又出现 5.其他的原因也可引起该反应 6.给安慰剂后该反应是否出现 7.在体内是否有引起毒性的药浓度 8.药物剂量的增减是否反应也增减 9.病人过去暴露过此类药是否有类似反应 10.不良反应是否由客观的证据确定,+1 0 +2 -1 +1 0 +2 -1 -1 +2 -1

13、 +1 +1 0 +1 0 +1 0 +1 0,得分9为肯定；5-8为很可能；1-4为可能；0为可疑或无关,治疗中出现异常，最好停药。 停药后，症状减轻或消失是药源性疾病； 不停药，A型药物不良反应，减量即可，或用选择性更高的同类药。 B型药物不良反应，更换药物。 严重药物不良反应需采取： 减少药物吸收； 加速药物排泄； 使用解救药物； 药物过敏反应的抢救。,不良反应的处理原则,药源性疾病 (drug induced diseases) 药物引起的不良反应持续时间比较长，或者发生的程度比较严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现的一系列临床症状和体征。,国内外重大药源

14、性疾病回顾,黄体酮引起女婴外生殖器男性化 非那西丁引起肾损害 “反应停”事件 己烯雌酚引起少女阴道癌 药物致聋哑（1990，药物致聋占60%）,1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的,主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80,还在以每年2-4万人的速度递增,引起药源性疾病常见药物,抗生素 解热镇痛抗炎药 皮质激素 心血管类药 抗癌药 中药（新剂型、新品种）,药源性疾病的基本类型,量效关系密切型 量效关系不密切型 长期用药致病型 药物后效应型,重要器官的药源性疾病,药源性肝脏疾病 药

15、源性肾脏疾病 药源性心脏疾病 药源性肺部疾病 药源性血液病,药源性肝脏疾病,按发生机制分为： 中毒性肝损害 变态反应性肝损害 肝损害表现： 肝细胞型、肝细胞胆管型、胆汁郁滞型 临床引起肝损害的药物： 解热镇痛药、利福平、红霉素、四环素、酮康唑、氯丙嗪、贝特类、胺碘酮、抗癫痫药、抗甲状腺药、抗肿瘤药等。,药源性肾脏疾病,直接损伤肾脏或影响其功能 近曲小管坏死、间质性肾炎、滤过率降低 免疫性肾损害 阻塞泌尿道 磺胺 出血性膀胱炎 环磷酰胺 临床引起肾损害的药物： 氨基糖苷类、头孢、青霉素、磺胺类、NSAIDS、喹诺酮类、抗结核药、四环素类、两性霉素B、多粘菌素类、环孢菌素A、利尿药、造影剂、抗肿瘤

16、药等。,药源性心脏疾病,心律失常 洋地黄中毒 抗心律失常药 降压药 抗寄生虫药 心绞痛 双嘧达莫、硝苯地平、罂粟碱；多巴胺 心功能不全 受体阻断药、各类抗心律失常药 心肌病变： 乙醇、 拟交感药、抗精神病药、抗癌药,药源性肺部疾病,药物在肺部浓集，代谢、排泄，致肺损伤 间质性肺炎： 呋喃妥因、马利兰、青霉胺、甲氨蝶呤、博来霉素 过敏性肺炎（嗜酸性细胞增多性肺炎）： 青霉素、对氨基水杨酸、磺胺类、呋喃妥因 阿司匹林哮喘 肺水肿：已控制心衰病人停药、输液并发症 呼吸抑制 致中枢呼吸抑制：奎宁、巴比妥类、哌替啶、可待因等 致外周神经呼吸肌麻痹：阿托品、普鲁本辛、链霉素等,药源性血液病,再生障碍性贫血：氯霉素、环磷酰胺、苯妥英钠等 溶血性贫血：磺胺类、头孢类、苯妥英钠等 巨