在抗原呈递种主要组织相容性复合体的作用.ppt

1、在抗原呈递中主要组织相容性复合体的作用,张双婕 魏雪,Antigen Presentation 抗原呈递： 经过加工的抗原与MHC分子形成复合体并呈现于细胞表面以供T细胞识别。 susceptibility:敏感性 pathogen:病原体 LCMV(lymphocytic choriomeningitis virus) 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒,heterozygous:杂合的 homozygous:纯合的 CTLs(cytotoxic T lymphocytes):细胞毒性T淋巴细胞 monitor:监测 protocol: 方法，流程 overlay:覆盖（一层）,spleen:脾 ra

2、dioisotope:放射性同位素 inbred strain:纯系 allele:等位基因 lyse:裂解 APC(antigen-presenting cell)抗原呈递细胞 internalize:内化,proliferation:增生，增殖 macrophage:巨噬细胞（是抗原呈递细胞的一种） metabolic:代谢 incubate:培养 lymph node:淋巴结,thymidine:胸苷 antigen processing:抗原加工（抗原经化学改变而成为可与MHC分子结合的形式） sodium azide:叠氮钠 cytochrome oxidase:细胞色素氧化酶 in

3、hibitor:抑制剂,sequenstration:结合，汇集 endocytosis:胞吞（作用） ammonium chloride:氯化铵 chloroquine:氯喹 hydrolase:水解酶 Listeria monocytogenes:单核细胞增生利斯特菌,fragmentation:裂解 protease:蛋白水解酶 catabolism:分解代谢 X-ray crystallographic studies:X射线晶体学 invariant:不变链 backbone:主链,cleft:裂隙 hydrogen bond:氢键 residue:残基 TCR(T-cell rec

4、eptor):T细胞受体 elude:(是某人）不理解 disulfide:硫化物,helical:螺旋 immunoglobulin:免疫球蛋白 hypervariable:变异度高的 complementarity determining region(CDR3) TCR的第三个互不决定区,MHC (Major Histocompatibility Complex) 主要组织相容性复合体：是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的基因群，负责识别某一组织是同源的并予以接受，是外来的则加以排斥。这些基因表达的蛋白就是主要组织相容性抗原。 主要功能是以其产

5、物提呈抗原进而激活T细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，即在启动特异性免疫应答中起重要作用。,小鼠的MHC组成（H-2复合体）,人的MHC组成（HLA复合体）,Antigen Presentation 抗原呈递： 经过加工的抗原与MHC分子形成复合体并呈现于细胞表面以供T细胞识别 CTLs(cytotoxic T lymphocytes):细胞毒性T淋巴细胞 APC(antigen-presenting cell)抗原呈递细胞 TCR(T-cell receptor):T细胞受体,MHC分子的结构与功能实验,实验一 MHC的限制性 实验二 抗原激活T细胞的机制 实验三 MHC分子

6、同APC 和T细 胞的关系,1973,Hugh McDevitt 和他的同事证明老鼠对一种特殊病原体的易感性依赖于MHC的一对等位基因。,LCMV（淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒）引起致命性脑疾病依赖于MHC一对等位基因。实验结果如下：,这些发现使得澳大利亚国立大学的Rolf Zinkernagel 和 Peter Doherty 着手研究细胞毒性 T淋巴细胞（CTLs)在这种疾病发展中的作用。,用LCM病毒感染老鼠的脾细胞 7天后在脾细胞中产生大量TCLs,用LCM病毒感染老鼠的L细胞,覆盖,观察,监测CTLs对受感染的L细胞(标记放射性同位素Cr)攻击性的手段及实验现象：,实验中所采用的L细胞

7、均来源于具有等位基因H-2k纯合子的纯系老鼠,当脾细胞也来源于具有等位基因H-2k的老鼠时,L细胞被有效裂解;反之,L细胞不被裂解。 不同活性的CTL对L细胞的攻击力取决于L细胞和脾细胞的基因型,并且，这两位科学家又做了一组实验。这次实验中所采用的L细胞均来源于具有等位基因H-2b纯合子的纯系老鼠,当脾细胞也来源于具有等位基因H-2b的老鼠,L细胞被有效裂解;反之,L细胞不被裂解。 由此他们推断出： T细胞作用受限制于MHC.,T细胞,抗原,在年代研究的焦点之一是细胞被特殊抗原激活的机制。 早些研究已经证明细胞能对结合于 其他细胞表面的抗原作出反应。,人们假设排列好的抗原已经结合于抗原呈递细胞

8、（）表面。 下面我们介绍一下抗原呈递细胞在抗原激活T细胞这一事件中的作用。,抗原是简单的结合在表面还是在代谢过程中被加工？,在年代中期年代早期，科学家证明抗原在激活细胞增值之前需要被加工。 大多数的研究在被巨噬细胞活化的细胞培养基中进行，这些巨噬细胞早期就暴露于细菌、病毒及其他外源物质中。,在早期的一个实验中，巨噬细胞(APC)同抗原一起在C或C的条件下培养小时后，分别检测它们激活细胞（来源于淋巴结）的能力。,在较低的抗原浓度条件下，巨噬细胞在时对细胞激活的效率是在时的倍。 在细胞中加入叠氮钠（细胞色素氧化酶抑制剂），同样抑制抗原激活细胞。,说明APC内化抗原是一个代谢事件，且需要代谢能量。,

9、随后由Kirk Ziegler 和 Emil Unanue 做的实验证明了当细胞外抗原通过胞吞作用进入到巨噬细胞中并传递到细胞溶酶体腔内时，加工作用发生。,溶酶体： 作用：含有蛋白水解酶，可加工抗原。,证据？,在细胞里注入能使溶酶体酶类失活的物质，如氯化铵、氯喹，这两种物质能提高溶酶体腔的PH值，这种环境使酸性的水解酶失 活。,结果？,这两种物质并不影响提取抗原 ，但是它们都能有效的阻止抗原加工以及限制抗原刺激T细胞结合到巨噬细胞的能力,结论： 这些证实了细胞外抗原通过溶酶体蛋白水解 酶裂解可能是在抗原呈递前非常重要的一步。,另外一些研究指出MHC分子同APC 和T细胞相互作用相关联。 在一系

10、列实验中，两位科学家把可直接对抗由H-2基因编码的MHC蛋白抗体注入到巨噬细胞中。他们发现这些抗体对于抗原的提取或分解代谢没有作用，但是可以有效地抑制巨噬细胞与T细胞相互作用。,通过这些以及其他的研究证实了T细胞与巨噬细胞的相互作用依赖于抗原呈递细胞表面的两种识别成分：抗原片段和MHC分子。但是没有明确的关于抗原片段和MHC分子相关联的图片。,根据MHC分子结构和功能的不同，可分为MHC-I类分子和MHC-II类分子。 其中MHC-I类分子表达于所有有核细胞表面，它与内源性免疫应答相关； MHC-I I类分子 仅表达于部分细胞表面，它与外源性免疫应答相关。,完整的HMC I 型分子含有两条多肽链：一条是链，另一条是链。 其中链含有5个主要结构域，即1、2、3、跨膜区及胞质区,1和2形成与寡肽抗原结合槽，结合槽底部由八条反向平行的片层结构支撑着两条平行的螺旋链，可以结合911个氨基酸残基的肽段。,含89个氨基酸残基的多肽以简单伸展的构型深埋于寡肽抗原结合