药理学课件：第26章 抗心衰药

1、第二十六章 治疗充血性 心力衰竭的药物,Drugs for the treatment of chronic heart failure,目的要求：,掌握：强心苷类地高辛对心脏及心肌电生理的作用，临床应用及毒性反应的防治；ACEI、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药及抗醛固酮药治疗CHF的机制及临床效果；利尿药治疗CHF的作用及应用。 熟悉：扩血管药、-受体阻断药，钙拮抗药治疗CHF的理论基础及临床应用；治疗CHF药物的分类； 了解：非苷类正性肌力药的作用及临床评价；影响心功能的因素及CHF时的病理变化与药物治疗环节。,概 述,心衰(congestive heart failure, CHF，

2、)： 指心收缩力，心脏排出量 ，不能满足机体组织所需的一种病理状态。 心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统淤血。 是一种多病因、多症状的慢性综合征（超负荷心肌病） 发病率、致残率、病死率较高 主要治疗手段：药物治疗,CHF分级,I级：体力活动不受限制，一般活动不引起乏力、心悸、气短或心绞痛等； II级：活动明显受限制，一般活动可致乏力、心悸及心绞痛等； III级：体力活动明显受限制，低于一般活动可致上述症状； IV级：不能从事任何体力活动，休息时可有心衰症状，活动后加重,CHF药物治疗的演变,心脏模式（ 20世纪20年代，洋地黄） 心肾模式（ 4060年代，洋地黄+利尿药） 心循

3、环模式（ 7080年代，强心+利尿+扩血管药） 神经内分泌综合调控模式 （ 90年代，受体阻断药，ACEI，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,新进展：基因治疗CHF,基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关 基因治疗可改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。 心肌转基因至少已瞄准3种起关键作用的不同生物途径：细胞内钙信号转导、1R（1-AR）信号转导、抗凋亡信号转导。 基因投入的方法：用病毒作载体进行心肌转基因 除病毒外，还有其他非病毒载体可供选用：质粒DNA载体 ，但理想载体

4、仍未研发出来 。 腺苷酰环化酶(AC）是CHF的一个治疗靶标。,药物治疗CHF的目的,1改善血流动力学状况并尽快缓解症状。 2防止心肌继续损害并延缓自然病程。 3降低病死率，延长存活期。,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,（一）心肌功能变化 收缩性心衰：心收缩力，心搏量 射血分数，组织器官灌流不足 用正性肌力药效良好 舒张性心衰：心室舒张受限和不协调， 心室顺应性，心搏量，心室 舒张末期压，体、肺循环淤血 用正性肌力药效差,一 、CHF时心肌功能及结构变化,CHF,心肌长期缺血、缺氧、能量代谢障碍、钙超载等引起心肌： 心肌肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质（ ECM）堆积 心肌

5、肥厚与重构（ remodeling）,（二）心脏结构变化,CHFECM堆积胶原量，胶原网受损，心肌纤维化心肌肥厚与重构心收缩、舒张功能障碍,1.CHF交感神经 NA2.RAAS激活：促NA、ALD（醛固酮）、 AVP释放，促生长，心肌重构3. AVP（精氨酸加压素） ：缩血管、 心负荷 4.ET（内皮素）：强烈缩血管、正性肌力、 促生长心肌重构 5.TNF：负性肌力，加重心衰 6.ANP（心房利钠肽）分泌 ，NO、PGI2,二、神经内分泌变化(早期代偿,后期失代偿),三、受体信号转导的变化 心肌1-R下调 1-R与GS脱耦联，Gs （+） GRKs活性受体减敏,1效应,（ GRKs ：G蛋白藕

6、联受体激酶）,1：2由80：20变化为60：40,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,1肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等。 （2）血管紧张素受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等。 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯。 2利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。 3受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。 4强心苷类药： 地高辛等。 5扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、 哌唑嗪等。 6. 非苷类正性肌力药：米力

7、农、维司力农等。,四、治疗心力衰竭药物的分类,第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药,【治疗CHF的作用机制】,1.抑制ACE的活性： 抑制ACE预防和逆转心血管重构(图） 抑制缓激肽降解缓激肽NO和PGI2生成扩血管、降负荷,一、ACEI,【治疗CHF的作用机制】,2.对血流动力学的影响： 舒张静脉 前负荷左室舒张末压 缓解肺淤血症状，降低室壁肌张力，改善心脏的舒张功能。 舒张小动脉 外周阻力 后负荷 改善心功能。 降低肾血管阻力、增加肾血流量。 3.抑制交感神经活性。,【临床应用】 消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚、降低病死率 广泛用于

8、CHF的治疗，常与利尿药 、地高辛合用，作为治疗CHF的基础药物,二、血管紧张素受体(AT1)拮抗药,直接阻断AT1-R拮抗Ang的作用预防和逆转心血管重构 与ACEI作用相似 不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿 与ACEI合用，可增效,三、抗醛固酮药-螺内酯,安体舒通（antisterone） 拮抗醛固酮的作用 可防止心血管重构，改善血流动力学和临床症状，明显降低病死率 与他药合用（如ACEI）可增效,第三节 利尿药,促进 Na+、 H2 O排泄血容量 心前、后负荷 消除或缓解静脉淤血症状 对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用 目前推荐的利尿药使用方法： 小剂量给药，同时合用小剂量

9、地高辛、ACEI及受体阻断药,第四节,强心苷类（cardiac glycosides） 常用药：地高辛（digoxin） 其他有：洋地黄毒苷（digitoxin） 毛花苷丙（西地兰，cedilanide） 毒毛花苷K (strophanthin K) 临床上用于治疗： 心力衰竭 某些心律失常,苷元,起强心作用,增强水溶性,景颜色背景色背,糖 Sugars,苷元 Aglycones,不饱和内酯环 Unsaturated lactone,甾核 steroid nucleus,正性肌力必需结构： C14的构型羟基 C17为不饱和内酯环,作用强度和作用时间与糖的数目有关,14,(葡萄糖、稀有糖),构效

10、关系,【体内过程】,西地兰 t1/2 33h 毒K t1/2 19h,【药理作用】,（一）对心脏的作用 1.正性肌力作用 (positive inotropic action) 心肌收缩敏捷 特点 不增加心肌耗氧量 增加心输出量,只增加患者心搏出量 而不增加正常人心搏 出量，因其缩血管 外周阻力限制 了心搏出量,而在CHF患者，其通过反射作用交感神经活性 缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加,影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 ,20.JPG,从心动周期中左心室压力与容积的关系看：（图）,衰竭心脏压力容积环明显右移上移，说明其收缩末和舒张末容积都

11、，等容收缩时压力发展较慢，搏出量 给予强心苷后压力容积环左移下移，舒张期压力与容积都，搏出量,细胞外,细胞内,Na+-K+-ATPase,强心苷,K+,Na +,Ca+,Na+,Na+ ,强心苷正性肌力作用机制,Ca+ ,Na+,Ca+,【正性肌力作用机制】,治疗量轻度抑制心肌细胞膜上强心苷受体Na+-K+-ATP酶活性（约20-40）Na+-K+交换、Na+- Ca2+ 交换Ca2+内流 胞浆内Ca2+收缩力 中毒量抑制该酶活性约60-80细胞内钙超载、严重缺钾心律失常,2.减慢心率作用（负性频率，negative chronotropic action） 增强迷走神经的活性 直接抑制交感神

12、经活性 过量可致心动过缓和传导阻滞,3.对传导组织和心肌电生理特性的影响,_,_,“” 参见江明性4、5版药理学及向继洲药理学,3.对传导组织和心肌电生理特性的影响,1）降低窦房结自律性，减慢心率： 使迷走神经活性ACh释放 K+外流最大舒张电位 (MDP)其与TP距离自律性 大剂量直接抑制窦房结心动过缓,2)缩短心房ERP：,迷走神经活性心房肌K+外流 使ERP缩短，是治疗房扑转房颤 的原因 3）降低房室结传导速度： 迷走神经活性房室结0相Ca2 内流传导减慢,ACh能抑制Ca2通道,4）增加普肯野纤维自律性，缩短其ERP：,自律性： 大剂量直接抑制Na+-K+-ATP酶 细胞内失K+ MD

13、P减小（负值减小）与阈电位距离缩短自律性 ERP缩短： 细胞内失K+ K+外流MDP，除极发生在较小膜电位的结果ERP缩短，故其中毒室速、室颤,后除极和触发活动,普肯野纤维自律性细胞内Ca2+内流所致 后除极：在动作电位0相除极后发生的除极 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起触发活动 早后除极：2相或3相中，为异常性动作电位显著延长所致（由 Ca2+内流所致） 迟后除极：4相中（由细胞内过多Ca2+释放诱发 Na+短暂内流所致） 触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放称为触发活动，多由迟后除极所致,A 早后除极和触发活动，B 迟后除极和触发活动,（二）对神经和内分泌的作

14、用,1.中毒剂量： 兴奋CTZ 呕吐 兴奋交感神经中枢交感神经冲动发放 快速型心律失常 2.负性频率和负性传导也与其兴奋脑干副交感神经中枢有关 3.使血浆肾素活性 Ang 及醛固酮含量利于心衰治疗,（三）利尿作用,间接作用：肾血流量和滤过率 直接作用：直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶Na+的重吸收钠水排泄,（四）对血管的作用,直接缩血管 使外周阻力 但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接缩血管的效应，故血管阻力、心排血量及组织灌流 ，动脉压不变或略升,治疗量： 最早引起T波压低，甚至倒置， S-T段降低呈鱼钩状,（五）对ECG的影响,中毒量：引起各种心律失常 ECG也发生相应

15、的变化,是AP 2相缩短的反应，也是判断病人是否用了强心苷的依据之一,随 后： P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野 纤维、心室肌ERP APD缩短） P-P间期延长（窦性频率减慢）,CHF：收缩性CHF 1）伴有房颤或心室率快的CHF ：效最好； 2）瓣膜病、风心病、冠心病和高心病的CHF ：效较好； 3）有机械性阻塞和能量代谢障碍的CHF ：疗效差； 4）对肺心病、活动性心肌炎（如风湿活动期）或严重心肌损伤：效较差，且易致中毒。,【临床应用】,治疗价值：,可靠；防止病情恶化 优点：作用较持久，可口服, 应用方便；久用不减效；一般剂量毒副反应轻 缺点：致细胞内钙超

16、载，缺乏正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍,不能降低病死率。 用法：0.1250.25mg/d，67d达Css,2.治疗某些心律失常,房颤（400-600次/min） 减慢房室结传导, 减慢心室率。 房扑（250-300次/min） 缩短心房ERP，使房扑转为房颤， 再治疗房颤。 阵发性室上性心动过速(使心房自律性降低),【不良反应及其防治】,安全范围小：治疗量与中毒量较 接近（60%），中毒发生率约20% 个体差异大,不良反应：,1、消化系统反应 2、CNS反应：失眠、色视障碍等 3、心脏毒性反应：（发生率50%） （1）异位节律点自律性增高： 室早常见，严重室速、室颤 （2）房室传导阻滞

17、（3）窦性心动过缓,（1）避免诱发中毒的因素： 如低血钾、高血钙、低血镁、肝肾功 能不全、肺心病、心肌缺氧、甲状腺 功能低下、糖尿病酸中毒等（2）注意中毒的先兆症状 （3）用药期间，酌情补钾，避免与排钾利尿药合用,中毒的预防：,中毒的治疗：,（1）停用强心苷及排钾利尿药 （2）传导阻滞或心动过缓：用阿托品 （3）快速型心律失常： 氯化钾（与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶） 苯妥英钠（与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶） 利多卡因 （4）对危及生命的极严重的中毒： 地高辛抗体Fab片段静注，能中和地高辛，使其脱离Na+-K+-ATP酶而解毒,药物相互作用,排钾利尿药致低血钾，加重其毒性。 奎尼

18、丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度。 苯妥英钠降低其血浓度。,【给药方法】,1.全效量后再用维持量 是强心苷经典的给药方法 2.每日维持量疗法 对病情不急的心功能不全， 倾向于小剂量维持疗法,第五节 受体阻断药,改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率，不良反应 目前已被推荐作为治疗心衰的常规用药 卡维地洛（ carvedilol，卡维洛尔）疗效较为显著，美国FDA已批准将其作为正式的治疗CHF药 与 ACEI合用疗效进一步 本类可选药：卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔,1）阻断1-R 防止高浓度NA对心脏的损害心率、心肌耗氧量 2）防止钙超载（过量CAs所致大量

19、Ca内流）避免心肌细胞坏死,受体阻断药治疗CHF作用机制：,1.抗交感神经作用,3）长期应用可上调心肌1-R 提高1-R对CAs的敏感性改善心肌的收缩性能 4）抑制RAAS 改善心肌重构心脏的前、后负荷进一步心率、心肌耗氧量 5）卡维地洛兼有阻断1-R、抗氧化作用全面的抗交感神经作用,-R阻断药对心功能的影响是双向的： 初期用药可使BP、心率 、充盈压、心输出量 、心功能恶化，故应注意选择适应证 长期用药后，能明显改善心功能，纠正血液动力学变化,2.对心脏功能与血流动力学的影响,3.抗心律失常与抗心肌缺血作用,有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用CHF病死率和猝死,【受体阻断药临床应用】,主要用

20、于扩张型心肌病(又称充血性心肌病，主要表现：心脏扩大、心衰、心律失常） 可减轻CAs的作用 对扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率,【注意事项】,1.观察时间应较长，心功能改善与治疗时间呈正相关，平均奏效时间为3个月 （降压需连用1-2W.生效 ） 2.从小剂量开始 3.合用其他抗CHF药，如强心苷类 4.选择正确的适应证，对扩张型心肌病CHF的疗效最好，注意禁忌症,第六节 其他治疗CHF的药物,一、血管扩张药 治心衰机制： 1）扩张静脉 回心血量 前负荷 左室舒张末压（LVEDP)、肺楔压(PCWP) 肺淤血症状 2）扩张小动脉 外周阻力 后

21、负荷 心输出量 动脉供血,作用部位 药物 动脉 静脉 主要用途 硝酸酯类 + + 伴冠心病,肺淤血的CHF患者 肼屈嗪 + - 肾功能不全的CHF患者 硝普钠 + + 急性心梗或高血压性CHF 哌唑嗪 + + CHF短期治疗,常用扩血管药及特点,血管扩张药治心衰的剂量，可参考血压而定： 一般宜将BP维持在以下水平： BP：12.013.3/6.78.0kPa (90100/5060mmHg) 肺楔压(PCWP) ： 2.02.4kPa(1518mmHg),临床应用： 1）用于对强心苷类、利尿药、ACEI无效的慢性心衰 2）用于高血压危象引起的急性左心衰,治心竭的新药：奈西立肽（nesiriti

22、de）,是利用重组DNA技术得到的合成型人类脑利钠肽 通过与利钠肽A型和B型受体结合扩血管和排钠利尿作用 主要用于急性心竭的治疗 临床研究表明，其可改善心竭病人的血流动力学及临床症状 是一个疗效显著、起效快、不良反应少的治疗急性心竭的新药 t1/218min，临床先iv后iv.gtt,波生坦（bosentan）,本品为竞争性内皮素（ET）受体阻断剂 临床现用于治疗肺动脉高压 对动物心衰模型有改善作用 对临床病例的研究尚未定论,二、钙通道阻滞药 第一代（短效）： 硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 可致CHF恶化，病死率 第二代：非洛地平、氨氯地平（长效，三代） 最佳适应证： 继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是其他药物无效的病例,氨氯地平（amlodipine）,优点： F：高，t1/2长 可能与降低左室心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有关 促进缓激