肺癌分子靶向药物治疗病例分享

1、.,肺癌靶向治疗的病例分享,惠州市中心人民医院 呼吸二区卢健聪,.,概 况,人的一生中患恶性肿瘤几率为22%,2014中国肿瘤登记年报,肺癌5年生存率16.1%,.,含铂的两药联合化疗方案,TP方案 紫杉醇+顺铂,DP方案 多西紫杉醇+顺铂,GP方案 吉西他滨+顺铂,NP方案 长春瑞滨+顺铂,AP方案 培美曲塞+顺铂,EP方案 依托泊苷+顺铂,IP方案 依立替康+顺铂,.,化疗疗效已达到瓶颈,反应率20%,.,肺癌从单病种组织分型分子分型,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,.,EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC

2、精准治疗的时代,.,肺癌临床治疗策略的变革,2005 2009 2015,2005年之前,化 疗,2005-2009,化疗 + 靶向治疗,2009-2015,靶向治疗 + 化疗,2015年之后,靶向治疗 + 化疗 +免疫治疗等,.,精准医学 Precision Medicine,今晚,我提出 “精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。 -贝拉克侯赛因奥巴马 2015.01.30,.,病例一,.,患者陈xx，女，73岁，已婚，退休，因“咳嗽、气促1月”于2012年6月6日入院。 患者1月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，无

3、咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活动后气促，症状进行性发展，外院胸片怀疑左肺占位，为进一步诊治收入院。 既往体健，否认吸烟史 月经婚育史、家族史无特殊 PS评分3分 查体：SpO2 94%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减弱。,病历摘要,.,胸部增强CT（2012-6-7）,左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液，纵隔内多个小淋巴结影，,.,电子支气管镜（2012-6-11）,左固有上叶支气管狭窄,病理：少量异型腺样上皮细胞,.,左侧胸水病理,胸水沉渣切片见腺癌细胞团。 免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK2

4、0-，MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）,.,诊 断,左上肺腺癌IV期 左侧癌性胸腔积液,.,NO MEAT NO TREAT !,.,下一步治疗？,患者肺癌IV期，无法手术治疗 患者PS评分3分，无法耐受化疗 基因检测（EGFR、ALK），患者及家属拒绝,患者亚洲女性，不吸烟，腺癌 建议试用靶向药物 患者自行选择印度版 吉非替尼,.,分子靶向药物效果？,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH

5、, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,.,复查胸部增强CT（2012-9-5）,治疗前,治疗3月后,.,复查胸部增强CT（2012-9-5）,治疗前,治疗3月后,.,随 访,坚持门诊随访 定期复查胸部CT 肺部病灶大致同前 连续服用3年后，2015年6月出现全身皮疹，无法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼 2015至2017年没有来

6、医院定期复诊,.,胸部增强CT（2017-8-23）,.,胸部增强CT（2017-8-23）,双肺肿块较前明显增多、增大,.,下一步怎么办？,病灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？ PS评分3-4分，无法耐受化疗 穿刺活检，基因检测？ 液体活检？ 姑息治疗 以上患者及家属拒绝,.,下一步怎么办？,病灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？ PS评分3-4分，无法耐受化疗 穿刺活检，基因检测？ 液体活检？ 姑息治疗 以上患者及家属拒绝 选择尝试最新的奥希替尼治疗,.,复查胸部增强CT（2017-9-29）,治疗前,治疗1月后,.,复查胸部增强CT（2017-9-29）,治疗前,治疗1月后

7、,双肺病灶较前减少缩小,.,复查胸部增强CT（2017-11-20）,治疗前,治疗3月后,.,复查胸部增强CT（2017-11-20）,治疗前,治疗3月后,双肺病灶较前减少缩小,.,启 示,肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分 EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗 奥希替尼有望成为新时代EGFR M+患者一线新标准,.,肺癌精准治疗2.0时代基于分子分型的肺癌全程管理,Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119.,.,未来EGFR M+患者一线该如何选择？,.,病例二,.,患者翁xx，

8、男，74岁，已婚，因“反复咳嗽、气促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。 咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗汗、消瘦，无咯血，无胸痛 既往有慢阻肺、支扩10年。 长期吸烟30年，每天1包 婚育史、家族史无特殊 PS评分2-3分 查体：SpO2 95%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。,病历摘要,.,胸部CT（2018-5-1）,.,胸部CT（2018-5-1）,左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大淋巴结。,.,电子支气管镜活检,左肺下舌段支气管肿物完全堵塞管腔,病理考虑鳞癌,.,电子支气管镜TBNA,4R淋巴结病理诊断鳞

9、癌,PAP染色,.,诊 断,左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期 （T3N3M0）,.,EGFR突变的优势人群,腺癌患者EGFR突变率50% 不吸烟腺癌EGFR突变率6070% 鳞癌患者EGFR突变率10%,.,下一步治疗？,患者肺癌IIIb期，无法手术治疗 患者PS评分2-3分，难以耐受化疗，家属不同意 基因检测阳性率低（EGFR、ALK），患者及家属不同意,.,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、 PI3KCA突变等,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.,对

10、157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,.,Spigel et al, ASCO 2015 Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. Soria et al, ASCO 2015,3期肺鳞癌临床研究药物疗效比较,EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物,.,2016 V4 NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗,.,肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜,FGFR1扩增者 AZD4547、Dovitinib: 疗效欠佳而提前终止 FP1039/GSK3052230：目前数据有限 PI3K改变者 BKM120、Pictil

11、isib的II期 :阴性 PDGFR抑制剂： Motesanib 的III期：毒性太大 DDR2突变者 入组慢而终止 S768R激酶结构域突变尤其少见 PARP抑制剂： iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止 IGF-IR抑制剂： figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,.,抗血管生成治疗肺鳞癌患者,.,肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给 抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿

12、死肿瘤细胞,抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法,.,REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLC,Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,.,REVEL研究:鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性NSCLC二线治疗适应症,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,.,肺癌抗血管生成药物研究现状,.,复查胸部增强CT（2018-7-9）,治疗前,治疗2月后,.,复查胸部增强CT（2018-7-9）,治疗前,阿帕替尼治疗2月后,.,启 示,抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存 EGFR单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确 目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处于探索阶段,.,肺癌精准医学时代的变迁,.,肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案,EFGR激活突变,ALK 易