国际制药产业GMP规范与解析.ppt

1、1,国际制药产业GMP规范与解析,杨 悦 沈阳药科大学工商管理学院,2,主要内容,GMP国际药品市场通行证 权威GMP概要与解析 美国FDAcGMP EUGMP 其他:WHO 我国制药企业实施GMP的方向和机遇,3,GMP国际药品市场通行证,WHO 联合国系统及全球艾滋病、结核和疟疾基金等国际项目采购 拟在5年时间内每年出资12亿美元，为非洲国家购买以青蒿素药物为基础的联合用药 已确定4种联合用药为抗疟疾首选药物 即：蒿甲醚本芴醇、青蒿琥酯阿莫地喹、青蒿琥酯甲氟喹、青蒿琥酯复方磺胺多辛 与卫生部在桂林市举办“中国和世界卫生组织药物生产资格认证第二期培训班” 2006年1月9日至13日,4,GM

2、P国际药品市场通行证,EU （70%原料药从中国和印度进口） 1995年EMEA（European Medicines Agency ）成立 25个成员国，42个主管当局 Certificate of Medical product （CPPs） 2006年2月推出API（Active Pharmaceutical Ingredients）GMP 指南1 FDA 1000多个供应商现场检查 EU 10倍的工作量，企业自己检查 EDQM 药品证书（Certificate of Suitablity） COS认证是我国原料药品合法进入欧盟国家的必要途径，申请企业必须保证其产品的生产符合国际公认的G

3、MP规范。 GMP 检查与互认 15 EU国家 +4（澳大利亚、加拿大、新西兰、瑞典）,EUROPE ISSUES GMP GUIDELINES FOR API SUPPLIERS, BMI/FDAnews, 2006-2,5,GMP国际药品市场通行证,美国 全球最大药品市场 所有进口药品必须提交NDA、ANDA申请 所有进口药品必须经过现场GMP检查,6,GMP国际药品市场通行证,ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals

4、 for Human Use 人用药品注册技术要求国际协调会议 1990成立，总部设在日内瓦IFPMA总部 EU、USA、JAPAN三方的药品注册部门和生产部门组成 EU、EFPIA（欧洲制药工业协会联合会） MHW（日本厚生省）、JPMA（日本制药工业协会） FDA、RhPMA（美国药物研究与制造商协会） 观察员 WHO、EFTA（欧洲自由贸易联盟）、CHPB（加拿大卫生保健局） 保护伞组织 IFPMA（国际制药工业协会联合会） 指导委员会（Steering Committee） 14成员，每年召开2-3次会议，协调工作进程,7,GMP国际药品市场通行证,ICH GMP指南 Q7 Good

5、Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients EU 2000；MHLW 2001；FDA 2001 Q8 Pharmaceutical Development EU 2005；MHLW，FDA ？ Q9 Quality Risk Management FDA 2005； EU 2006， MHLW？,8,GMP国际药品市场通行证,PIC/S 药品检查协定/合作计划 PIC （Pharmaceutical Inspection Convention） 自1970年10月开始运作 由欧洲自由贸易联盟（EFTA）发起，最初不允许EU外成

6、员加入 PIC Scheme（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme ） 从1995年11月2日开始与PIC联合运作 PIC/S从1995年11月开始运作 目前会员29个 FDA 2005,9,GMP国际药品市场通行证,PIC/S目标 检查互认 GMP要求的协调 统一的检查体系 培训检查员 交换信息 相互信任,10,权威GMP概要与解析 FDA cGMP,11,美国FDA的cGMP,All drugs must be manufactured in accordance with the current good manufacturing

7、practice regulations otherwise they are considered to be adulterated within the meaning of the FD 211.46(d) 青霉素与非青霉素生产过程分离 21 CFR 217.176 非青霉素产品如果暴露，检验，发现可检测限青霉素不许上市 未达可检测限，一定可以上市吗？ 21 CFR 211.42（d）设计、建造特点 青霉素与非青霉素使用同一设施，充分的清洁验证？,17,美国FDA的cGMP青霉素生产,21CFR 211.28 人员职责 21 CFR 211.42 设计和建造特征 21 CFR 211.

8、46 通风、空调、过滤 21 CFR 211.67 设备清洁与维护 21 CFR 211.176 青霉素污染 CDER 建议头孢类、青霉烯类、头孢烯类与其他内酰胺类和非内酰胺类药物分开 生产青霉素的设施经彻底改造更新后是否可以生产其他产品？ 有无可接受的青霉素检测水平 0.006PPM 0.03PPM,18,申请美国FDA GMP认证的程序,药品进入美国市场国民待遇 没有单独的进口药品审查程序 新药申请（NDA）或（ANDA）简略新药申请 提交DMF（Drug Master Files） 任命代理（Agent） 提交NDA 或ANDA CDER对DMF审查 GMP现场检查 ORA（the Of

9、fice of Regulatory Affairs ）的The Division of Field Investigations (DFI)/International Operations Branch (IOB)派人员进行现场检查,19,cGMP认证收费问题,认证本身不收费 检查员一般两名 差旅费完全由FDA负担 GMP认证一般不单独进行 涉及DMF，但给代理付费 注册付费,20,美国FDA cGMP现场检查,从1955年开展 复杂性和频率不断提高 范围：所有FDA管理的产品 人用药品、生物制品、医疗器械、放射性药品、低酸罐装食品以及贝类药品。,21,申请美国FDA检查前准备,内部准备会

10、议提前12个月 SWOT分析 组织与人员、质量体系、厂房设施、水系统、洁净空气、空气净化、气体、设备、分析实验、实验方法验证等等 目的：找差距 关注点： 计算机系统验证（21 CFR part 11） SOP (偏移、OOS、变更控制与培训) 引用不完整的文件和过时的SOP,22,申请美国FDA检查前准备,进行完整的、决定性的检查前人员培训 避免误导性、口无遮拦引导检查人员 避免使用：我想、猜想、可能、一般、有时 记住 Dos and Donts 办法：有组织的头脑风暴会议发现责任人 参考前期检查结果 制定参加检查人员名单、通讯录,23,美国FDA检查中,成败的关键协调人/主持人 两个专门的房

11、间 分别任命协调员、助理 接待检查人员 记录（检查要求表、详细日期、检查员姓名） 信使交战备室 战备室（指挥部）人员、文件准备 验证主文件、方案和报告；批记录；SOP；其他关键质量文件提前准备 注意：给检查员看的是原件，或按文件控制程序要求的复印件,24,美国FDA检查结束会议,参加人员 协调员、企业负责人、QA/QC经理 记录 机智、反应迅速、完整的记录 检查员 留下FDA 483 表格，明确检查中的缺陷 切记 此时只能讨论事实，不能用其他文件和数据来说明是检查员误解，其他都应该在检查过程中解决 对483表评注 已经改正；未经证实；更正而且证实；一定改正或正考虑改 最后发言 协调员或企业负责

12、人,25,美国FDA现场检查结束后行动,10-15天对483表作出答复 不仅与产品有关，更与体系有关 详尽、科学的实施计划 合理的时间安排 实施的证据 切记不要出现 我们要解决这个问题；这个问题下次不会出现 例如 丢失文件（SOP）？ 不能在规定时间内更正？ 看FDA EIR， 准备下次检查,26,美国FDA检查关注点排序,实验室一般控制 实验室 操作记录/批记录；实验记录/SOP 生产 设备清洗/维护；清洁验证 设备 质量保证 质量 设备记录/SOP缺乏 设备 偏差（失败）调查 质量 控制成分、中间体、包装材料 物料 稳定性程序 实验室,27,美国FDA GMP认证实例分析- 1,时间：20

13、05年3月14日到24日 对象：对意大利米兰 A公司 问题1：同一设备生产两种不同成分的产品 交叉污染 清洁剂 残留检验方法：棉签取样法 问题2：调查处理（QCU） 批生产记录不完善、过程偏移 染菌投诉处理（50起）QAU,28,美国FDA GMP认证实例分析-1,问题3： 胶囊填充过程不能保证单向气流 胶囊填充柜反复开启可能导致污染 填充设备关键区域微生物控制缺乏验证 要求企业30天内作出回应，不能使用以前的回应数据和内容 企业的回应？,29,美国FDA GMP认证实例分析-2,2004年5月6日-13日，B公司 2004年5月27日作出回应 问题1：质量体系 当实验方法和验证系统改变时，没

14、有经过QCU评价 设备的关键参数发生偏移，不遵守调查书面程序（4次/年） 质量保证部只有1人，未培训，QC、QA双重职能,30,美国FDA GMP认证实例分析-2,问题2：实验室控制 分析人员未遵循灭菌检验手册 仪器每年再校验没有在校验期过后马上进行 几次样本的暴露时间超过规定 稳定性实验手册中规定的12个月取样时间点没有严格遵循,31,美国FDA GMP认证实例分析-3,2003年10月 上海C企业检查 问题1： QA和QC部门人员的资格问题 工程硕士，中专学校的执业药师 微生物工程师 识别和生长促进 QC经理回答问题 实验作没作？否定 实验的目的是什么？不知道 问题2： 实验数据丢了 微生

15、物检验记录两年造假,32,美国FDA GMP认证实例分析-3,问题3：标准物质保存 恒温房间 温度高？ 空气直接吹 影响检测结果 拒绝进入美国市场，以后也不可以,33,FDA 21世纪cGMP风险为基础,总体目标 鼓励采用新技术 促进企业采用新的质量管理技术，包括质量体系方法（Quality System approaches） 鼓励采用关键领域的风险为基础(Risk- Based)方法 确保FDA的GMP评价、符合性和检查政策赋予艺术性 FDA内部采用质量体系方法,34,FDA 21世纪cGMP风险为基础 1,FDA的初衷： 使与药品制造有关的公共健康风险最小化 风险为基础的方法 检查强度相

16、关因素 产品和过程的理解 从生产和质量特性角度、生产过程的复杂性（蛋白质、天然产物） 控制过程的质量体系状况 过程变化的关键参数 其他因素 外来清洁试剂、活性物质钝化、对健康有重要影响的药物生产（如预防传染病的药品）,35,低风险界定,复杂性*,Low,High,Low,*给药系统 药物作用机制 制造技术,Medium,High,Medium,Low Risk,检测 可能性,36,FDA 21世纪cGMP风险为基础 2,风险为基础的方法 FDA将在下列情况下推行 IND申请中 批准前化学、制造、控制（CMC）评价 批准后补充申请中,37,FDA 21世纪cGMP风险为基础 3,质量体系指南 综

17、合性 鼓励持续改进和风险管理 FDA内部扩展合作 药品检查员（Pharmaceutical Inspectorate） ORA GMP国际比较 EU、PIC/S一致差别，EU更完善,38,FDA 21世纪cGMP风险为基础 4,国际合作 ICH（药品注册技术要求国际协调会议） 寻求PIC/S会员地位 2005年7月申请加入 目前会员29个 目的： 减少重复检查 节约成本 出口便利 扩大市场,PIC/S Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme,39,FDA 21世纪cGMP风险为基础 5,国际合作 ICH Q8 工作组 制造过程设计融入风险与质量

18、 不确定性延迟审批（如：吸入剂型） 可接受变异限度确定（统计？制造科学性？） 申请者利用系统的方法说明材料特性、过程及参数 正式的实验设计、PAT、风险管理工具（故障模式效果分析） 目的 促进以风险为基础的决策 促进制造过程改进 实施实时质量控制，减少最终产品检验,40,FDA 21世纪cGMP风险为基础 6,国际合作 ICH Q9 工作组 政策制定与行业质量融合的原则 ICH Q10 工作组 针对药品上市后的改变，减少补充审批,41,FDA 21世纪cGMP风险为基础 7,以科学为基础的政策和标准便于创新 灭菌过程指南 防污染 通过设施、设备的设计和控制确保强大的产品保护 过程一致性的高度保

19、证 通过QA、QC保证操作和原材料输入是可以预测的,42,人员,过程 人流，物流， 布局,无菌生产线 D/M,设施/房间 D/M,日常无菌保证,QA/QC,HVAC/设施,Media Fills,消毒程序与实施,对偏差和环境 控制趋势的反应,关键控制点（CCP）污染原因；污染检测；聚焦关键,43,FDA 灭菌验证实例,Media fill实验 60%污染 根据FDA Guideline:3批再验证 第一批 0% 第二批 95%以上污染 （5000瓶以上） 第三批 0% 原因分析 菌皮肤上有的 只有皮肤暴露程序、灭菌技术值得怀疑 纠正？,44,FDA 灭菌验证实例-2,错误 未跟踪灭菌失败 细菌

20、、真菌都有 批重新检验后放行，归结为检验过程中的污染 调查没有真正的发现污染与微生物相关性 真菌在洁净室内超标,45,FDA 灭菌验证实例-3,调查污染来源 无菌操作缺陷 冬天停产长时间后开工 操作人员用带手套的手扶流水线上瓶子 人员流动缺陷 卫生不好 清洁程序缺陷，执行问题 建造缺陷 同楼层房间孢子菌污染 工作服设计缺陷 引进新材料，成为污染源 空调系统 密封问题 机械故障泵、缝、小洞,46,FDA 灭菌验证实例-4,科学与创新体现 新技术、自动化、设施改进 缜密的设计（空气锁） 废弃旧的标准 只有跟随良好的cGMP操作程序，定义良好的过程节律的公司才能受益,47,FDA 21世纪cGMP风

21、险为基础 8,以科学为基础的政策和标准便于创新 融入过程分析技术（PAT） 方法 用材料的物理、化学、生物学特性促进对过程的理解 测量、控制、预测质量和效果（前馈、反馈） 目标 在线测量和控制，降低产品制造时间 防止不合格品、废料、返工 实时放行 提高自动化水平以保证操作者安全，降低人工差错 提高能源、采用的使用效率，提高产量 推动连续过程提高效率，减少变异,ASTM International Technical Committee E55:pharmaceutical Applications of Process Analytical Technology,48,权威GMP概要与解析 E

22、U GMP,49,EU EMEA EDQM,50,EU 药品证书,EMEA 药品（制剂）上市批准（Marketing Authorisation） 提交EDMF或COS（两者有区别） 集中申请（Centralised application ） 颁发CPP，评价，欧委会EC 颁发Marketing Authorisation 互认申请（Mutual Recognition Authorisations ） 注：一个药品（制剂一旦获得上市批准，将自动或通过一定程序在EU成员国上市） EDQM （欧洲药物质量理事会） COS（或CEP）证书 作为原料药在EU用于制剂生产 注：EDQM 成立于196

23、4，COS是1992年以后采用的,51,EMEA GMP检查,GMP检查执行机关 共同体主管当局官员 MRA协议国家主管当局 药品集中申请程序的要求 通过集中程序向EMEA递交上市申请 近23年内没有被EMEA检查过,52,EMEA 药品批准前GMP检查程序,提交申请材料 申请材料应该一式两份，用英文或法文书写 申请材料的评估 GMP现场检查 EU GMP,53,EMEA 药品批准前GMP检查收费,每个独立的生产地点 检查费17400欧元 后续检查 8700欧元 欧盟以外的检查 还需要支付检查人员的差旅费，以及同行的专家、报告起草人员的差旅费，这笔费用直接支付给检查人员所在的单位,54,EDQ

24、M COS证书,申请COS的基本程序 编写合格的文档（即Dossier） 填写申请表格，声明符合GMP，愿意接受检查 通过银行向有关机构汇去有关费用，并递交上申请表格和所需的文档 经对资料评审合格后，颁发COS证书,55,EDQM COS 证书检查,1998年起要求GMP 合作检查：欧洲药典会31个成员国，各国药品主管当局 检察员2-3人 检查范围-抽查 无菌原料药、提议的厂家、有TSE风险的厂家、第三方代理 ICH Q7A 和EU 无菌原料药GMP指南 1999年欧盟和美国达成原料药互认协议（MRA）,56,EDQM COS证书收费,新申请 单个3000-6000 欧元 修改申请 500-2

25、500 欧元（明显的改变、至少5年一次） 申请技术建议 1000 欧元 COS证书发放：4-5个月,57,EU 风险为基础的GMP动向,PAT 2003年EMEA 建立PAT组 参与ICH Q9制定 准备作为EU GMP附件 在日常产品缺陷评价中应用风险管理 检查结果相关风险分级：关键、主要、次要,58,EU GMP 无菌验证之模拟实验,Media fill （肉汤实验） 介质选择：剂型、浓度、生长适应性 与正常生产过程一致（人员） 考虑最坏情况和正常情况 空调系统、设备、过程改变等等 连续三批模拟实验，定期重复，每年每个转换至少2次 容器数量适合评价；小批：容器数量=实际批量 可接受限：95

26、%置信限，染菌率低于0.1% 建立警界限和行动限,59,权威GMP概要与解析 WHO GMP,60,WHO GMP 检查,根据检查目的 常规检查 Routine inspection 简明检查 Concise inspection 复核检查 Follow-up inspection 特别检查 Special inspection 质量体系评价 Quality systems review,61,WHO GMP 检查,常规检查 所有要素全面检查 新建工厂 证书序展 改变: 新产品或新增产品线 制造方法更改 关键人员、厂房和设施改变 出现过违反GMP情况 最近35年中未经过GMP检查,62,WHO GMP 检查,简明检查 作GMP情况连续记录 选择典型的GMP要求 识别明显的改变 不合格： 引发全面检查,63,WHO GMP 检查,复核检查 初次检查6周或6个月后进行 目的： 重新评估 监控改正效果 检查重点： 缺陷的特点 针对性的措施 特别的GMP要求 没有遵守的 没有充分实施的,64,WHO GMP 检查,专项检查 抽样集中在： 一种或一类相关产品 特定操作，如混合，贴签 Complaints or recalls 药品不良反应ADR 上市许可或出口证书,65,WHO GMP 检查,质量体系评价 评价QA QA 体系描述（如 质量手册） 制度和标准