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文档简介
1、细胞和分子免疫学 课件模板-32,细胞和分子免疫学:二、细胞因子受体中的共享链,二、细胞因子受体中的共享链:,大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体,通常包括一个特异性配体结合链和一个参与信号的链。链构成低亲和力受体,链一般单独不能与细胞因子结合,但参与高亲和力受体的形成和信号转导。应用配体竟争结合试验、功能相似性分析以及分子克隆技术发现在细胞因子受体中存在着不同细胞因子受体共享同一种链的现象。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,在众多的细胞因子中,某些细胞因子的作用十分相似,如IL-3、IL-5、GM-CSF都作
2、用于造血系统,促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。IL-6、IL-11、LIF、OSM都能作用于肝细胞、巨核细胞、浆细胞瘤,发挥相似的生物学作用。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-13均具有刺激T细胞或和B细胞增殖的作用。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,上述细胞因子功能的相似性已部分在受体水平得到解释,在很大程度上是由细胞因子受体共享链所决定的。目前已知,细胞因子共享链主要有gp310、GM-CSFR链和IL-2R链。 1.gp130/LIFR 为IL-6R、单抗MT18在骨髓瘤细胞系U266共沉淀中得到一种130kDa的糖蛋白,
3、命名为gp130。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,1990年Hibi克隆成功,gp130,属于造血因子受体家族。IL-6、IL-11均能刺激IL-6信赖的小鼠浆细胞瘤系T1165的增殖,能在IL-3、GM-CSF的作用下缩短骨髓多能干细胞的Go期,增强IL-3依赖的人和小鼠的巨核细胞集落的形成,促进体内、体外的特异性抗体反应,诱导肝细胞急性期蛋白的产生。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,抗gp130能阴断IL-6、IL-11两种细胞因子分别诱导的TF1细胞的增殖,而抗IL-5R只能阴断IL
4、-6诱导的TF1的增殖,表明IL-6、IL-11受体共用一个信号转导链。OSM受体存在着低亲和力及高亲和力两种受体,低亲和力受体即gp130,gp130与LIFR构成高亲和力受体。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,与在IL-6R、IL-11R中不同,gp130在OSMR中只形成低亲和力受体且不能单独转导细胞因子信号。高亲和力的LIF受体由LIFR和gp130组成,OSM与LIF能竞争结合高亲和力LIF受体,但不竞争结合低亲和力的LIF受体。 表4-19 gp130/LIFR共用链与高亲和力受体组成的关系 配体低亲和力、特异性结合配体受体高亲和
5、力受体多肽链结构特征亲和力(kd)组成亲和力(kd)IL-6IL-6R链1个ICSF结构域 1个HCSF结构域12nMIL6-R/gp130、gp130(二聚化)4050pMIL-11IL-11R链1个ICSF结构域 2个HCRF结构域10nMIL011R/gp13040800pMLIFLIFR2个HCRF结构域LIFR/gp1302030pMOSMgp1301个HCSF结构域500pMgp130/LIFR5pMCNTFCNTFR链1个ICSF结构域10nMCNTFR/gp130、LIFR100200pM1个HCSF结构域(GPI锚) 注:(1)LIF:leukaemia inhibitory
6、factor;OSM:oncostatin M;CNTF:ciliary neurotrophic factor. (2)IGSF:immunoglobulinsuperfamily;GCRF:hematopoietic cytokine receptor family. (3)gp130转导IL-6、IL-11刺激信号,gp130与LIFR两种链转导LIF、OSM和CNTF刺激信号。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,(4)IL-11R链(小鼠)与IL-6R链和CNTFR链氨基酸同源性分别为24%和22%。 2.KH97/AIC2B为IL-3
7、R、IL-5R、GM-CSFR所共用。在造血方面,IL-3与GM-CSF均能促进未成熟细胞、混合细胞及粒细胞-巨噬细胞集落的形成,激活单核细胞,促进嗜酸性粒细胞集落形成。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,IL-5除了促进B细胞分化和分泌抗体外,也具有刺激嗜酸性粒细胞分化作用。用GM-CSFR链分别与IL-3、IL-5、GM-CSFR链共转染的试验证明,这三种细胞因子高亲和力受体中的链在小鼠和人分别为AIC2B和KH97,它们有56%的同源性。 3.IL-2受体链 除IL-2R含有链外,IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-13R复合物中也
8、共用IL-2R链(c)。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,这些受体的相应配体是一组主要作用于T细胞的生长因子。以IL-2链异常为主要特征的X联锁严重免疫缺陷综合症患者显示出T细胞发育异常,T细胞的缺乏或数量明显减少,提示IL-2链在T细胞的发育中起至关重要的作用。IL-4、IL-7均在T细胞的发育中起作用,它们共用一条信号转导链IL-2R链来传递T细胞增殖的信号。,细胞和分子免疫学:(一)细胞因子受体共享链的种类,(一)细胞因子受体共享链的种类:,在IL-2受体系统中,链构成低亲和力受体,中亲和力受体由、链组成,高亲和力受体由、三条链组成,其
9、中,链相当于其它细胞因子受体的链,参参与信号传递,而链则相当于链,主要发挥识别和结合配体的作用。,细胞和分子免疫学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,细胞因子信号转导首先需要配体与受体结合并诱导受体二聚体(或三聚体)的形成,使二聚体(或三聚体)胞浆部分的相互作用,由此引起不同途径的信号转导。在IL-2R系统中,受、链的二聚作用对于信号的转导是必须的,缺乏链胞浆区的IL-2R不能转导IL-2刺激所发生的信号。大多数的细胞因子对细胞的刺激及信号转导与酪氨酸激酶的活化及细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化有关,细胞因子与受体结合可以引起受体成分的酪氨酸磷酸化。,细胞和分子
10、免疫学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,ERS胞浆区近膜端的60个氨基酸残基是高度保守的,这段同源序列对IL-6、G-CSF、EPO、IL-7的信号转导起着关键作用,提示这些受体可能利用相似的胞膜内信号转导机制。 1.gp130介导信号转导 在IL-6R、IL-11R、OSMR、LIFR、CNTFR的信号转导共用链gp130中,其胞浆区约277个氨基酸残基中包含丝氨酸富含区、核苷酸结合区及4个GTP结合模式区。,细胞和分子免疫学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,其中的丝氨酸富含区也存在于G-CSFR、IL-2R
11、、IL-4R和EPOR,其它的ERS成员有着明显的同源性。其中一个片段在所有ERS成员中都是保守的,另一个片段存在于G-CSFR、EPOR、KH97中。这两个短的片段中,无论哪个发生突变都将使gp130不能发生酪氨酸磷酸化,丧失信号转导的能。,细胞和分子免疫学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,LIFR/gp130异源双体也与酪氨酸磷gp130不能发生要酪氨酸磷酸化,丧失信号转导的功能。LIFR/gp130异源双体也与酪氨酸磷酸化有关。虽然大多数造血因子受体家族成员均不具有酪氨酸激酶结构域,但它们与酪氨酸激酶型生长因子受体相似,生长因子引起与之相关的受体
12、酪氨酸激酶二聚体的形成和激活,而造血因子可能是诱导其受体的二聚体形成并导致相关酪氨酸激酶的活化。,细胞和分子免疫学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,已发现在IL-6、IL-11刺激的TF1细胞中检测出分子量97/95kDa的蛋白发生了酪氨酸磷酸化,抗gp130的信号转导中很重要。在不同的细胞系3T3-L1、B细胞杂交瘤、髓样白血病系中发现有不同分子量蛋白的要酪氨酸磷酸化,提示在不同的细胞系中存在细胞特异的酪氨酸激酶及各自特异的底物,这可能是共用gp130的IL-6、IL-11、LIF、CNTF、OSM在不同细胞中生物学作用差异的原因一。,细胞和分子免疫
13、学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,JAK2是一种非受体型的酪氨酸激酶,可以被EPO、IL-3、G-CSF、IL-6等多种细胞因子刺激所激活,JAK2可能是这些不同的细胞因子受体信号转导途径中的一个共同因素,这种与受体相联的JAK2激酶可能因受体结构的不同而催化不同的底物,从而导致了JAK2介导了许多不同的生和的学功能。,细胞和分子免疫学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,此外,gp130在IL-6、IL-11、CNTF、LIF的刺激后也发生了自身的酪氨酸磷酸抡。 2.KH97/AIC2B介导信号传导在IL-3、
14、IL-5、GM-CSF的信号转导链KH97/AIC2B的胞浆区内也存在着两个产生不同信号所必需的区域:一个是Glu517上游近膜端的约60个氨基酸的区域,它是诱导c-myc和pim-1所必需的;另一个区域是Leu623至Ser763约140个氨基酸的胞浆区域,是Ras、Raf、MAP(丝裂原激活的蛋白激酶)的激活以c-fos、c-jun的诱导所必需的。,细胞和分子免疫学:(二)共享链与细胞因子受体信号转导,(二)共享链与细胞因子受体信号转导:,hGM-CSFR、链无任何已知酶的催化区,共转染hGM-CSF、链的Ba/F3细胞的地冽同C-Myc、pim-1水平的延长增加相关联的。在小鼠淋巴细胞系
15、转染GM-CSF、链后可以引韦胞内数种蛋白的酪氨酸磷酸化并引起增殖反应,、链共转染小鼠NIH3T3细胞表达GM-CSFR高亲和力受体,可引起表达的链胞浆区和另外一个有包浆内4045kDa蛋白的酪氨酸快速磷酸化。,细胞和分子免疫学:三、可溶性细胞因子受体,三、可溶性细胞因子受体:,在自然关态下,细胞因子受体(cytokinereceptor,CK-R)主要以膜结合细胞因子受体(membrane-bound cytokinereceptor,mCK-R)和存在于血清等体液中可溶性细胞因子受体(soluble cytokinereceptor,sCK-R)两种形式存在。,细胞和分子免疫学:三、可溶性
16、细胞因子受体,三、可溶性细胞因子受体:,细胞因子复杂的生物学活性主要是通过基与相应的mCK-R结合后所介导的,而sCK-R却具有独特的生物学意义。近年来,sCK-R水平变化与某些疾病的关系日益受到学者们的重视。部分重组sCK-R(rsCK-R)基因工程产品已进入临床验证,关于sCK-R的产生机理,结构特点及基免疫学功能等方面的基础研究也取得了长足的进展。,细胞和分子免疫学:(一)sCK-R的产生机理及作用特点,(一)sCK-R的产生机理及作用特点:,人T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)感染的HUT102B2、MT-2等细胞,髓样白血病细胞(HL-60,KG1)及某些人B细胞系(Raji)除了
17、表达多种mCK-R外还可以通过不同方式产生sCK-R,如HUT102B2细胞培养丰清中也可检出高水平sCK-2R和sIL-6R。人PMC体外经PHA刺激培养后也产生大量sCK-2R和sCK-6R。,细胞和分子免疫学:(一)sCK-R的产生机理及作用特点,(一)sCK-R的产生机理及作用特点:,1.sCK-R的产生大多sCK-R主要来自膜受体的脱落,因此将膜受体阳笥细胞溶解是获得大量sCK-R的一种方法。大多数sCK-R氨基酸序列与mCK-R胞膜外区同源,只缺少跨膜区及胞浆区,但仍可与相应配体发生特异性结合所应。除了膜受体的裂解、脱落产生sCK-R形式外,另一种产生sCK-R的机理是通过受体mR
18、NA不同剪接,产生分泌型mRNA,通过翻译后直接分泌到细胞外,已经证实,细胞内可含有同一种CK-R不同形式的cDNA。,细胞和分子免疫学:(一)sCK-R的产生机理及作用特点,(一)sCK-R的产生机理及作用特点:,sIL-4R、sIL-5R链、sIL-6R链、sIL-7R以及sG-CSFR等可以这种形式产生(表4-20)。 表4-20 sCK-R的产生机理(举例) sCK-R种类分子量(kDa)(可溶型/膜结合型)受体胞膜外结构sCK-R产生机理sCK-1R47/68(型受体)IGSF膜受体经蛋白酶水解后脱落sCK-2R45/55(链)(未分类)膜受体脱落sCK-4R/140ERS分泌型mRNA翻译、分泌sCK-5R/60(链)ERS膜受体脱落和分泌型mR
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