邓娇-一例药物性肝损害患者病例分析

1、一例药物性肝损害患者的病例分析,临床药学室 邓娇 2013-11-14,病情简介,患者，男，55岁，2013-10-21入院。 主 诉：肝功异常1周。 现病史：患者于2013-10-15复查肝功时发现肝功异常，TBIL107.9umol/L，DBIL76umol/L，IDBIL31.9umol/L，ALT206U/L，AST87U/L，ALP788U/L，GGT1367U/L，TBA130.7umol/L，CYS C1.2mg/L，同时，口甜明显，进食后自觉喉部甜，为进一步诊治而来我院。自病来患者自觉周身瘙痒，尿黄，大便正常，近期体重无下降。,既往史： 2013-4诊断肾病综合征，急性糜烂性出

2、血性胃炎，十二指肠溃疡，胃多发溃疡，给予激素，保肾，保肝，抑酸等对症治疗 2013-7诊断双侧肺炎，I型呼吸衰竭，肝功能异常，给予抗炎，抗病毒，抗结核等治疗，随后口服利福喷丁胶囊，乙胺丁醇，异烟肼抗结核治疗，2013-9复查肝功正常。近5天停药。否认药物、食物过敏史。 个人史：吸烟30年，10支/日，适量饮酒。 家族史：母亲死于肝癌。,初步诊断： 药物性肝损害？,病情简介,主要治疗药物,药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI ）,药物性肝损害是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人，在使用某种药物

3、后发生程度不同的肝脏损害，均称为药物性肝损害1。 药物性肝损害均有一定的潜伏期，一般为4-8周。 主要表现为乏力、食欲不振及黄疸，有些患者可同时出现皮疹、肾损害等其他脏器的表现。,药物性肝损害,1.定义 使用正常剂量药物过程中，出现： （1）连续2次检测ALT40U/L (ULN) 或/和TB1ULN； （2）或单次检测ALT2ULN 或TB2ULN； *符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害。 2.严重程度分级 （1）轻度肝损害：ALT异常伴1ULNTB5ULN；病人无症状或仅有轻微症状。 （2）重度肝损害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN（正常值上限），病人出现明显肝损害症状和体

4、征。 （3）肝衰竭：为必须条件。胆红素平均每天上升17mol/L或总数大于10倍正常值上限；凝血酶原活动度40%；症状进行性加重，极度乏力、厌食、呕吐；出现各种严重并发症，包括腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等。,DILI分型： 肝细胞损伤型：ALT2ULN或R5(R为ALT/ULN与ALP/ULN的比值)； 胆汁淤积型：ALP2ULN或R2； 混合型：ALT(2ULN)和ALP均升高，或2R5。,关联性评价 1合理的时间关系：首次用药服药开始后5-90天内及离最后一次用药15天以内、再次用药服药1-15天内出现肝功能障碍；但用药期间5天内或停药后4周内出现药物性肝损害，也不能完全排除

5、时间关系。 2怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害的药物，包括药品说明书、文献资料或数据库资料等。 3停药或减量后，不良反应消失或减轻的标准：停药后30天内ALT或/和TB降低50%。 4再次使用后再次激发肝损害。 5反应不可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释，这些因素常包括：原患有各类型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝损伤等其他肝脏疾患；在相关时间内服用其他有肝损害的药物；可能累及肝脏的原发性疾病；以往有无药物过敏史、过敏性疾病史或饮酒史。,病例分析,诊断：混合型、重度肝损伤,患者肝功能指标变化,回顾病史与用药,亚胺培南西司他丁 莫西沙星 更昔洛韦注射液 奥司他

6、韦 替考拉宁 复方磺胺甲恶唑 异烟肼300mg,qd（7-29） 乙胺丁醇750mg,qd 利福喷丁胶囊450mg,2/周 卡泊芬净 利奈唑胺,4-265-10肾内科 5-6，AST:60U/L,阿托伐他汀钙,5-316-13肾内科 在院肝功正常,7-249-6呼吸科 ALT：98 AST：62 ALP：133,泼尼松60mg、雷公藤多苷60mg （5-31-）；阿托伐他汀钙,异甘草酸镁 谷胱甘肽,出院后继续服用抗结核药、 复方甘草酸苷胶囊 10-15复查明显异常,复方二氯醋酸二异丙胺片,1.糖皮质激素及雷公藤多苷 减量； 泼尼松甲泼尼龙 【依据】 超生理剂量糖皮质激素可增加肝微粒体超氧阴离子

7、的产生，可引起膜脂质过氧化损伤2。 肝功能不全（含肝硬化）可能增强皮质类固醇的作用，长期用药可造成体液潴留。可见与临床症状无关的天门冬氨酸氨基转移酶暂时升高、丙氨酸氨基转移酶暂时升高、碱性磷酸酶暂时升高。 药品不良反应信息通报（第46期）关注雷公藤制剂的用药安全：涉及雷公藤多苷片的病例报告633例，其中严重者53例（占8.4%），主要表现为药物性肝炎、肾功能不全、粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、闭经、精子数量减少、心律失常等；严重病例平均用药时间为40天。,病例分析,2.抗菌药 已停用； 避免再次使用肝损伤药物,病例分析,3.抗结核药 停用抗结核药； 加用维生素B6 【依据】 抗结核用药原

8、则：早期、规律、全程、适量、联合 诊断性抗结核治疗，目前已停药5日 抗结核药为致肝损伤药物第一位 VB6用于异烟肼过量时的解救，每1mg异烟肼使用1mgVB6。如服用异烟肼的剂量不明，可给予VB6 5g，每30分钟1次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。,病例分析,4.保肝药 简化用药：减少联合用药。机制可能雷同；加重肝脏负担。 疗效确切：腺苷蛋氨酸用于DILI疗效确切，熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱等可用于胆汁淤积型3。,异烟肼导致的肝毒性与线粒体功能受损及TAC中能量代谢异常、葡萄糖代谢紊乱有关4。,5.建议 维生素B6减量至100mg,qd 其他可能有效药物：白头翁、山莨菪碱、银杏叶醇提取物5、 N.乙酰半胱氨酸等。 监测症状、胆红素、血氨、血浆凝血酶原活动度等，防止出现肝衰。 【依据】 用于异烟肼导致的VB6缺乏：一日100mg，连用3周，然后改为口服维持剂量，一日30mg。 VB6：一日使用200mg，持续30日以上，可致维生素B6依赖综合征。药学会规定每天服用最低安全上线为100mg。大剂量（如500mg/日）该类维生素可影响神经感觉传导。 N.乙酰半胱氨酸(NAC)对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有益。对于非APAP引起的急性肝衰竭患者，