病毒性肝炎基本药物治疗.ppt

1、卫生部近期公告,传染病发病数居前五位的病种： 肺结核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲型肝炎 死亡数居前五位的病种： 狂犬病、肺结核、乙型肝炎、艾滋病、新生儿破伤风占死亡总数的82.56%,概述,乙、丙型病毒性肝炎主要发生肝脏炎症和坏死病变以及免疫损害 主要通过血液或体液而传播 主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常 部分病例：黄疸，无症状感染常见 慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,乙型病毒性肝炎流行状况,乙型病毒性肝炎,我国感染率和发病率最高的传染病之一。约25% HBsAg阳性者可发展为慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为100倍。,HBsAg阳性率 7.18%。(

2、广东12.6%) HBeAg阳性率 31.94% 病毒携带者 9600万 乙型肝炎病人 2800万 年发病率 230/10万 HBV相关疾病年死亡人数 27.3万,慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9300万) 慢性乙肝患者： 2千300万 1020% 肝硬化 1 5 肝癌 全球死于HBV感染相关疾病: 100万人/每年 中国：28万人/每年,乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战,HCV Infection: Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%,丙型肝炎：全球性健康问题,体液传播（输血传播）

3、生活上的密切接触 母婴传播（垂直传播和水平传播） 性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：为输血传播的特殊形式 吸血昆虫：缺乏充足的证据,流行病学：传播途径（乙型肝炎和丙型肝炎）,临床表现：各型肝炎特点,乙型肝炎/丙型肝炎：起病缓，常无发热 丙型肝炎：黄疸发生率及ALT升高程度较乙型肝炎为低，但慢性化达70,常见肝外表现,图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌,实验室检查：肝功能检查,ALT存在于细胞浆升高 2倍有诊断价值 酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而ALT反而下降 机制：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭 AST存在于细胞器线粒体，特异性较ALT为低,2.病原学诊断HBV感染的确认,乙肝两对半：定

4、性法:只适合作筛选 定量法:灵敏度高500倍 HBV DNA的检测（PCR定性、定量）,HBV抗原和抗体,乙型肝炎表面抗原HBsAg 乙型肝炎表面抗体HBsAb 乙型肝炎e抗原 HBeAg 乙型肝炎e抗体 HBcAb 乙型肝炎核心抗体HBcAb,乙型肝炎核心抗原HBcAg,反映HBV复制指标：,HBV-DNA 阴性 1103拷贝/ml。复制活跃，传染性强 低度： 103 104拷贝/ml 中度：105 106拷贝/ml 高度： 107 1012拷贝/ml,检测HBV DNA的重要性,更直接的反映慢乙肝疾病进展的指标 研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风

5、险和病情的进展有比较密切的关系 因此，检测HBV DNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标,乙型肝炎治疗的发展史,1998年以前保肝降酶 1998年拉米夫定应用是抗病毒治疗的里程碑 抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键 两大类抗病毒药物:干扰素和核苷类 需要长期治疗 治疗过程需要考虑耐药问题,组织学损伤加重 坏死性炎症 纤维化 肝硬化,各种致病原因,肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展 肝脏衰竭 肝癌 移植 死亡,针对致病因子,炎症的持续存在 才使病情不断进展,综合治疗策略,有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减

6、少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,总体治疗目标,REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷,16,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒治疗 抗炎、抗氧化、保肝治疗 免疫调节治疗 抗纤维化治疗,中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,1.抗炎、抗氧化和保肝治疗,抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。 对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。 不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应,慢性乙型肝炎防治指南20

7、10,多重机制，全面保护肝细胞,解毒、抗氧自由基,提高Na+-K+ATP酶活性,护肝药物,常用保肝药物,水飞蓟类：水林佳、利加隆等 必需磷脂类：易善复 抗氧化剂：还原型谷胱甘肽 .VitE等 甘草甜素类：异甘草酸美、美能等 腺苷蛋氨酸 百赛诺 熊去氧胆酸(UDCA),常用保肝药物及其作用机制,肝病的治疗原则,综合性治疗，不单纯依赖某一药物 抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段 对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,慢性乙肝患者 AL

8、T 2x ULN，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时 应开始抗病毒治疗 ！,EASL临床指南2009,对于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治疗终点是持久HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至抗-HBs) 对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点 对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者，及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBV DNA持续处于不可检测水平,具体抗HBV治疗目标,疗效好,经济,安全性好,低耐药,长期抗病毒治疗,治疗慢乙肝治疗药物选择的

9、四要素,全面评估，优化治疗,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议,完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月,目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物,拉米夫定 LAM 阿德福韦 ADV 恩替卡韦 ETV 替比夫定 LdT 普通干扰素 IFN Peg干扰素 alfa-2a Peg干扰素 alfa-2b,直接的抗病毒,免疫调节和抗病毒,1. a-干扰素 （interferon）,成年后感染HBV 女性 治疗前 ALT水平较高 治疗前

10、 HBV DNA 水平较低 未发生肝硬化,IFN的剂量、疗程与效果相关。,应用Peg干扰素长期治疗疗程的建议,Peg干扰素相对固定疗程：48-52周,1.聚乙二醇干扰素,聚乙二醇(PEG)+ a干扰素=长效干扰素 只需每周给药一次，派罗欣针180ug H qw48W 疗效明显提高 不良反应与普通干扰素相似，特别注意其骨髓抑制副作用。,2、拉米夫定(lamivudine),3硫胸腺嘧啶核苷 直接抑制HBV-DNA的逆转录酶的活性 100mg po qd 长期应用引起病毒耐药高!,主要用于治疗拉米夫定耐药 安全性良好 （贺维力、代丁、名正） 长期应用需注意肾功能 10mg po qd,3.阿德福韦

11、酯 (adefovir dipivoxil),33,可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答 安全性良好,是唯一的FDA批准的妊娠B级 核苷类似物（其他均为C级） 价格居中 缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达22% （每日口服600mg）,4.替比夫定 (Telbivudine),5.恩替卡韦,体外抗HBV的作用较LAM大300倍 可以作为一线抗HBV药物 6年耐药率为1.2% 0.5mg po qd,小结：目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清

12、学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,各种抗病毒药物1年的 HBeAg 血清转换率相似,*Roche Cobas 检测,-5.4,-3.5,-4.0,-6.9,19%,12%,27%,21%,Marcellin, NEJM 2003; Lau, NEJM 2005; Lai, AASLD 2004; Chang,

13、NEJM 2006,40%,30%,20%,10%,% seroconversion,Log reduction in HBV DNA,LAM (ETV Control),ADV,Peg-IFN,ETV,22%,L-dt,-6.5,(非头对头研究),核苷（酸）类药物安全性,治疗成本,*费用为人民币,治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关,核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题 阿德福韦酯，替诺福韦是治疗拉米夫定耐药的选择 替诺福韦还没有在中国大陆上市,关于耐药问题,丙型病毒性肝炎,丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎 它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，引起致命性转归。,

14、丙肝的诊断,丙型病毒性肝炎抗体的检测 抗-HCV 丙型病毒性肝炎核酸的检测 HCV-RNA 肝脏功能损害的证据,治疗目标,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展（坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346

15、:1051-1055.,丙型肝炎的治疗,与乙型肝炎相比，丙型肝炎有较特效的治疗 干扰素 目前最好的干扰素：聚 乙 二 醇 化 干 扰 素,常规 干扰素治疗的局限性,皮下注射后快速吸收 血清浓度波动大 抗病毒程度不充分 系统分布广 肾脏清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小时）,ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化干扰素,延长血浆半衰期 降低清除率 降低免疫原性,1. Delgado C et al. C

16、lin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.,聚乙二醇化的特点,治疗: 丙型肝炎抗病毒治疗药物,PEG-IFN+利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案 利巴韦林禁忌者单用PEG-IFN 或IFN 口服小分子抗HCV药物蛋白酶抑制剂,只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗,派罗欣针180ug H qw48W 利巴韦林 800-1200mg/d 分三次服用,干扰素治疗的副作用,流感样症状 头痛 疲劳或乏力 肌痛，关节痛 发热，寒战 恶心 厌食 腹泻 精神症状 抑郁 失眠,脱发 注射部位反应 白细胞减少症 甲状腺炎 自身免疫性疾病 血小板减少症,INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002.,RBV 的副作用,溶血性贫血 畸形 咳嗽和呼吸困难 皮疹或瘙痒 失眠