GLP-1及百泌达内分泌(艾智华).ppt

1、胰高糖素样肽 1 (GLP-1)与 GLP-1受体激动剂百泌达 (艾塞那肽) 成都军区总医院内分泌科 艾智华,胰岛素合成分泌受损,2型糖尿病核心缺陷: 胰岛素抵抗及 细胞功能紊乱,Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.,胰岛素抵抗 (IR),- 高胰岛素血症, 细胞功能紊乱,IR + 胰岛素水平下降 + 糖尿病异常, 细胞功能减退不能代偿IR,葡萄糖毒性,遗传易感性,胰岛素反应受损,FFA水平,缺乏运动,饮食,肥胖,2型糖尿病,降低

2、并维持 HbA1c的益处,平均HbA1c每降低1%，并发症发生率下降（%）：,降低HbA1c 可降低2型糖尿病相关并发症风险,-37%,-14%,-21%,微血管并发症 视网膜病变、神经病变、肾脏病变,心肌梗死 致死和非致死 MI,糖尿病相关死亡,Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. BMJ. 2000;321:405-412.,2型糖尿病的药物治疗,影响胰岛素分泌的药物（作用于胰腺） 胰岛素促泌剂: 磺脲类及格列奈类 胰岛素替代 (作用于肝脏、骨骼肌、脂肪) 胰岛素、预混胰岛素、胰岛素类似物 影响胰岛素效应的药物 抑制肝糖输出 (作用于肝脏) 双胍类

3、降低胰岛素抵抗 (作用于肝脏、骨骼肌、脂肪) 噻唑烷二酮类和双胍类 延缓碳水化合物的吸收 (作用于肠道) -糖苷酶抑制剂,Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.,诊断后时间 (年), 细胞功能 (%),2型糖尿病是一种渐进性疾病：细胞功能逐渐丧失,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Dia

4、betes. 1995;44:1249-1258. Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, with permission from Elsevier.,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,糖尿病诊断时 细胞功能仅剩50%, 细胞功能进行性减退每年约下降 4%,细胞功能的渐

5、进性丧失:长期保持HbA1c良好控制非常困难,6.2% HbA1c 正常上限,常规治疗 氯磺丙脲 优降糖 胰岛素 二甲双胍,随机化以后的时间 (年),HbA1c (中位数 %),UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865. Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copy

6、right 1998, with permission from Elsevier.,0,1,2,3,4,5,6,0,6,7,8,9,现今糖尿病治疗存在的问题,餐后血糖控制不理想 体重增加 低血糖风险增加 各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失,肠促胰素效应:口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,静脉血糖浓度(mg/dL),时间(分钟),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(分钟),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,平均值 SE; N=6; *p.05; 01-02

7、=葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society .,肠促胰素的生理功能,肠促胰素: 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。这种作用被称为肠促胰素效应 肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endoc

8、rinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,两种主要的肠促胰素： GLP-1 及 GIP,胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的,Drucker DJ. Diabe

9、tes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,多种因素调节GLP-1及 GIP 水平,空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升 进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导 神经及神经内分泌因子 食物对小肠细胞直接的刺激作用 具有生物活性的GLP-1及GIP

10、的半衰期均较短： 血浆半衰期约为2至7分钟 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,在2型糖尿病患者中, 肠促胰素效应减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*p.05 compared with respective value afte

11、r oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.,*,*,*,*,*,*,*,主要原因: 2型糖尿病患者餐后GLP-1分泌减少,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmol/L),Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3

12、717-3723.,在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值,肠促胰素效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的 2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损 因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮

13、助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,GLP-1 通过多种作用机制降低高血

14、糖,GLP-1 通过多种机制降低高血糖: 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善细胞功能 增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验） 此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1可影响细胞的功能和数量,GLP-1可以: 增加细胞产生胰岛素的量(动物和人) 增强细胞对葡萄糖的反应性(动物和人) 抑制细胞丧失/增加细胞再生 (动物),Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D

15、, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,GLP-1 在2型糖尿病患者中发挥多重作用,给予2型糖尿病患者GLP-1可： 降低空腹血糖 使餐后

16、血糖波动恢复正常 抑制异常升高的胰高糖素分泌 改善 细胞反应及最大胰岛素分泌能力 减少食物摄入，降低体重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值,快速灭活 (DPP-4), 清除半衰期短 (1-2 min),GLP-1 必须持续给药 (静脉注射),用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405,1992年，约翰.

17、恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。,人GLP-1类似物,目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 艾塞那肽 延长内源

18、性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,百泌达: 一种GLP-1受体激动剂,结合并激活GLP-1受体 其作用与内源性 GLP-1相似 与GLP-1不同，不被DPP-4降解 其代谢途径及代谢产物明确,目前关于百泌达的临床研究覆盖了2型糖尿病的不同治疗阶段,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation,和胰岛素治疗 相比,单个口服药 失效,多个口服药 失

19、效,百泌达 + 二甲双胍 + 磺脲类 (N=733) (AMIGO 115),百泌达 + 二甲双胍 (N=336) (AMIGO 112),百泌达 + 磺脲类 (N=377) (AMIGO 113),百泌达 + 二甲双胍 + 磺脲类 vs 甘精胰岛素 + 二甲双胍 + 磺脲类 (N=551) （GWAA, 平行试验),百泌达 + 二甲双胍 + 磺脲类 vs 双相门冬胰岛素 + 二甲双胍 + 磺脲类 (N=501) (GWAD),百泌达 + 二甲双胍 或 磺脲类 vs 甘精胰岛素 + 二甲双胍 或 磺脲类 (N=138) (GWAO, 交叉试验),百泌达 + 二甲双胍 vs 甘精胰岛素 + 二甲

20、双胍 (N=69),百泌达已有4年的上市时间, 七百四十万张处方1, 以及6年的临床使用经验,百泌达 + 二甲双胍 vs 西格列汀 + 二甲双胍 (N=61),百泌达 + 二甲双胍 或百泌达 + 二甲双胍 + 磺脲类 (N=466) (GWBA),适应症： 适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类降糖药物，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者,百泌达(艾塞那肽) 在中国的适应症是基于临床研究的结果,百泌达有助于改善 细胞功能,恢复1相因素反应 (增加 细胞反应) 仅在需要时才促进胰岛素释放 (降低 细胞负担) 动物试验显示增加 细胞的Mass 在临床上， 固定剂量治疗超过3年可得到持续

21、的血糖控制,艾塞那肽固定剂量治疗3年， 治疗效果基本不变,N=217; Mean Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.,HbA,0,26,52,78,104,130,156,4,5,6,7,8,9,10,156 周 -1.0% (95% CI: -1.1 to -0.8%; p0.0001),治疗 (周),1c,(%),艾塞那肽 (n=136),甘精胰岛素 (n=127),低血糖发生率 (%),0,5,10,15,20,25,30,35,40,所有患者,用二甲双胍 治疗的患者,用磺脲类药物 治疗的患者,*,Intent-to-treat sample, N=138; LS mean (SEM); *p=0.010 Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,25.2,14.7,2.6,17.4,34.5,30.0,艾塞那肽和甘精胰岛素对比: 与二甲双胍合用， 低血糖发生率低,艾塞那肽治疗超过3年，体重持续降低,基线 99.3 1.2 kg,0,26,52,78,104,130,156,-6,-4,-2,0,156周 -5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg; p0.000