常用口服降糖药的临床应用

1、糖尿病（ diabetesmellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢病。其基本病理生理改变是由于胰岛素缺乏或作用减低（胰岛素抵抗），引起糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，血中葡萄糖升高而发生的疾病 1 。DM的治疗越来越受到重视，并随着人们对DM发病机制认识的加深，近 10 年来，已有很多口服降糖药用于临床， 使 DM的治疗上升到新的水平。现将这些药物的作用机制及临床应用做如下综述。1 磺酰脲（ SU）类药物磺酰脲类药物主要选择性作用于胰岛 细胞，促进胰岛素的分泌，发挥降糖作用。本类药物适用于非肥胖2 型糖尿病（ T2DM）的治疗。 SU类药物发展较快，该类药自20 世纪 50 年代以来，已由第一

2、代 药 物 甲 苯 磺 丁 脲 （ tolbutamideD860 ）、 氯 磺 丙 脲（ chlorpropamide ）、 妥 拉 磺 脲 （ tolazamide ）、 醋 磺 己 脲（ acetohexamide 乙酰磺环己脲）发展到第二代药物格列苯脲（ glibenclamide ，优降糖）、格列吡嗪（glipizide ，美吡达、迪沙）、格列奇特（gliclazide ，达美康、甲磺吡脲）、格列波脲（glibornuride ，克糖利） 以及第三代药物格列美脲（ glimepiride ，亚莫利）、格列喹酮（ gliquidone ，糖适平）等。第一代 SU类药物因易引发低血糖、粒

3、细胞减少及心血管系统不良反应而较少应用临床 2。第二代药物格列苯脲作为长效制剂，因老年 DM患者可能导致严重而持久的低血糖而受限制 3 。第三代药物格列美脲除降糖作用更强外，兼有胰岛素增敏作用，适用于一般 SU 类药物不能控制的 2 型糖尿病患者（ T2DM）4 。所有 SU类药物都能引起低血糖，尤其长效磺脲类；1 / 6对老年人和肾功能不全者选用短效类， 因为短效类容易排泄， 不宜在体内蓄积。对轻中度肾功减退者，第三代药物格列喹酮更适合，因为格列喹酮的作用时间只有 8h，远远低于其他 SU 类药物，且仅有 5% 的格列喹酮从肾脏排泄，大部分代谢产物经胆道随粪变排出体外 5 。每天一次给药方案

4、能提高患者的依从性 6，其给药剂量可酌情调整。急性心梗或成形术后不要使用任何磺脲类药物， 急性期后可以使用对心脏影响不大的磺脲类药物， 但优降糖对缺血影响大， 伴有心脏病的患者相对不安全。对 SU类治疗 T2DM继发性失效（SF）患者选用格列美脲与二甲双胍对 SF 有相似的降糖作用 7 。格列奇特、格列吡嗪、二甲双胍等能直接调节血胆固醇、 TG、HDL-C及各种载体脂蛋白的水平，从而有益于减少糖尿病患者发生冠心病的危险性 8。第一代 SU受体亲和力低、作用弱、剂量大、脂溶性差、细胞穿透力差、低血糖发生率高及不良反应较多，已被淘汰 9。2 双胍类药物苯乙双胍（ phenformin 、，降糖灵）

5、、二甲双胍（ metformin 、降糖片、君力达）丁双胍（silubin）是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。双胍类增加外周组织对葡萄糖的摄取利用，拮抗抗胰岛素因子，减少葡萄糖经消化道吸收，还可抑制胰高血糖素的释放10，有轻度降低体重作用，肥胖患者降糖效果显著，适用糖耐量低减的T2DM早期和较后期作联合治疗。二甲双胍可提高胰岛素敏感性和降低高胰岛素血症，因此，可作为肥胖型DM患者首选药，对心血管系2 / 6（rosiglitazone统也产生有益作用（降低血奖的低密度脂蛋白、甘油三酯、降低血小板黏附和聚集）11。苯乙双胍含苯环，用量不宜超过75mg/d，否则易发生乳酸酸中毒，而二甲双胍罕见

6、有此副作用，但肝、肾功能不全者禁用，慢性心肺功能不全或全身缺氧者不宜用12。双胍类胃肠道反应大，宜在饭中或饭后服用。3 - 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（acarbose ，拜糖平）、伏格列波糖（voglibose ，倍欣）和米格列醇（ miglitok）均为 - 葡萄糖苷酶抑制剂。此类药物对1、2 型糖尿病均适用。阿卡波糖在肠道内抑制葡萄糖苷酶而延缓碳水化合物吸收，能降低糖尿病人的餐后血糖和糖化血红蛋白（ Hb），减轻血糖波动。因不出现餐后高胰岛素血症， 故应用拜糖平不易出现低血糖反应。伏格列波糖其特点是对小肠上皮细胞绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用特别强，而对 - 淀粉酶几乎无抑制作用。有

7、别于阿卡波糖。米格列醇，其作用机制是对胰淀粉酶和 - 葡萄糖酶具有高亲和力，干扰食物中的二糖和复合糖类的水解， 延迟葡萄糖和其他单糖的吸收。阿卡波糖一般推荐剂量为每次 50mg，tid ，用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用。伏格列波糖成人通常每次0.2mg，tid ，餐前服，疗效不明显时经充分观察可将每次剂量增至0.3mg. 老年人应从小剂量开始13。4 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（ thiazokidinediones， TZD）有罗 格列酮，文迪雅）、吡格列酮（ pioglitazone，瑞彤）、环3 / 6格列酮（ cigltazone ），曲格列酮（ troglitazone

8、）等，这类药物通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗，降低血糖。长期口服吡格列酮可显著提高 HDL水平14；用于经饮食控制和锻炼治疗仍不满意的 T2DM患者也可与磺脲类或双胍类合用治疗，单用时血糖控制不佳者。 TZD类药常具有一些肝毒性不良反应，曲格列酮1997 年春作为口服胰岛素增敏剂在美国上市， 1999 年因肝毒性严重而不在单独使用13。罗格列酮在治疗剂量范围内，其血浆峰浓度与药- 时曲线下面积随剂量增加而成正比例增加，消除半衰期为34h，与剂量无关。空腹或进食时服用均可。口服推荐起始剂量4mg，qd，两餐间服用；或每次 2mg，bid ，

9、与食物同服。吡格列酮为一新的胰岛素增敏剂，用于T2DM，既可单用，也可与 SU类或双胍类合用， 每天一次给药， 血药浓度在 24h 内保持较高水平， 7 天内达稳态，一般剂量为 1530mg，最大不应超过 45mg15。5 膳食葡萄糖调节剂这类药物也称非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，结构各异而作用相似。本类药物有瑞格列奈（repaglinide，诺和龙） 、那格列奈（ nateglinide ）、美格列奈（ Meglinide ）等，瑞格列奈系苯甲酸衍生物，与 SU 不同的是它结合于胰岛 细胞膜上的不同位点而阻滞K+-ATP 通道最终促进胰岛素分泌，其在体内起效快，维持时间短，发生低血糖的风险极小。

10、那格列奈（nateglinide）是氨基酸苯丙氨酸类衍生物，通过SU作用类似的机制促进胰岛素分泌。尽管这两个4 / 6药都是作用于胰腺的 细胞，阻断钾通道，从而促进胰岛素的分泌。但二者的作用特性不一样，与瑞格列奈相比，那格列奈作用于 细胞更快，作用时间更短，且对环境葡萄糖浓度更敏感。更能在生理上控制餐时血糖，降低胰岛素水平和减诱导 细胞分泌胰岛素，用于饮食控制，降低体重与运动不能有效地控制高血糖的T2DM病人。推荐剂量每次 30mg，tid ，可有效降低空腹血糖、 餐后 2h 血糖和 HbA1c，特别是餐后 2h 血糖下降最明显，不良反应轻微且转归为缓解，是理想的餐时血糖调节剂16。6 醛糖还

11、原酶（ aldose reductase，AR）抑制剂依帕司他（ epalrestat）、阿司他丁（akrestain）、波拉司他（ ponakrestat ）、托瑞司他（ tokrestat ）等均为 AR抑制剂，这些药物能可逆地抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的限速酶醛糖还原酶而发挥作用。 可用于预防、 改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常及心搏异常。 主要用于糖尿病性视网膜病 13。7 其他据统计，我国已申报注册的抗糖尿病中成药有近 40 种，包括 中、西复方制剂等，但和其他降糖药合用时应注意复方制剂中所含降糖药的组成及其剂量如消渴丸 10 粒含格列本脲 2.5mg，如不注意，再与格列本脲