胃癌的血管靶治疗进展 ismile

1、胃癌血管靶向治疗研究进展2014.2提纲1、晚期胃癌化疗的现状与临床问题2、晚期胃癌的血管靶向药物及应用研究进展胃癌的流行病学数据全球高发：在全身肿瘤中，发病率位列第4 ，死亡率位列第2全球每年新发 100万，死亡 80万, 总体5年生存率 20%胃癌发病率20 / 100 00010 20 / 100 00010 / 100 000Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108Yang L. World J Gastroenterol. 2006;12;1720中国胃癌的发病率和死亡率世界范围内，中国是胃癌发病率最高

2、的国家之一总数: 934000, 其中 42% 发生在中国 (2002)#疾病部位 胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗# Kamangar et al, J Clin Oncol 24: 2137-50; 2006中国胃癌发病的特点早诊率低治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少J Surg Concepts Pract 2008, Vol.13, No.1：24晚期胃癌的药物治疗发展史新的化疗与靶向药物及联合方案FAMTX优于FAM1960s1970s-80s1990s1990s-2000s氟尿嘧啶用于临床以氟尿嘧啶

3、为基础的联合化疗方案ECF与CF相继成为一线化疗方案开普拓、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂卡培他滨、TS-1、UFT曲妥珠单抗、西妥昔单抗ECF=表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶CF=顺铂+氟尿嘧啶传统联合化疗方案治疗晚期胃癌疗效III期试验中联合方案的疗效Response Rate25-40%20-30%40-60%21%29%45%Median Survival6.9 months7.7 months6.1 months7.0 months7.0 months8.9 monthsFAM(5FU+ADM+MMC) FAMTX(5FU+ADM+MTX) EAP(VP-16+EPI+DDP) ELF(VP1

4、6+CF +5FU) CF(CDDP+5FU)ECF(EPI+DDP+5FU)ECF在欧洲被推荐为一线化疗方案CF在美国被推荐为一线方案晚期胃癌III期随机临床试验结果: 无标准治疗方案方案StudynRR (%)pMSTp-valueV325 2006DCF CF10310538.723.2.01210.2m8.5m.0064Kang Y 2006XP FP16015641290.0310.5m9.3 m0.27S. Al-Batran 2006FLO FP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo 2008(Spirit)S-1+PDD S-1145150

5、5431.00213.0m11.0 m.04Cunningham 2008ECF ECX EOF EOX24924123523940.746.442.447.9NS9.9 m9.9 m 9.3m11.2 mNS中位生存仍然没有突破12个月胃癌患者预后5年生存率AJCC分期A B AB美国日本中国785834208958671593593.780.265.744.823.1进展期胃癌需全身治疗2861.440总计Cancer 2000,88:921-3271710.8胃癌化疗存在的临床问题晚期胃癌依然没有“标准化疗方案”；5年生存率不超过20%，晚期胃癌的化疗目前已经处于一个平台期；分子靶向药物

6、治疗是研究热点之一，但个体化进程较慢提纲1、晚期胃癌化疗的现状与临床问题2、晚期胃癌的血管靶向药物及应用研究进展胃癌治疗靶点及靶向药物VEGF贝伐珠单抗曲妥珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗Figitumumab HhGDC-0449RamucirumabPtch-1Smo厄洛替尼吉非替尼HER-1HER-2VEGFRPDGFRMetIGF-1RRasGSK089P13K拉帕替尼PTENRaf索拉舒尼替尼Gli-1AktEndostatin(ENDOSTAR)MEKmTOR依维莫司ERK细胞生存/增殖Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.胃癌的血管

7、生成 胃癌细胞分泌VEGF，以旁分泌的形式作用于血管内皮上的KDR，促进血管形成，血管生成是肿瘤生长和转移的重要条件，间接促进肿瘤生长 和转移； 同时以自分泌的方式作用于自身细胞上的KDR，直接促进肿瘤细胞生长，因此KDR在胃癌生长、侵袭转移中起重要的调节作用World J Gastroenterol. 2002 Dec;8(6):994-8.Life Science Research，2009，13（6）：538-541 J Gastrointestin Liver Dis. 2010 Jun;19(2):135-9.靶向血管生成的主要机制VEGF-AVEGFR-1VEGFR-2VEGFR-

8、3PPPPPPPPPPPPEndothelial cellEndothelial cellAdapted from Ferrara, Kerbel. Nature 2005; Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774, copyright 20053 、 Small-molecule inhibitors of VEGFR (sunitinib, sorafenib, pazopanib, Apatinib,others)4、Endostatin (EN

9、DOSTAR)1、Anti-VEGF antibodies (bevacizumab)2、Anti-VEGFR2 antibodies (ramucirumab)胃癌血管靶向治疗代表药物制剂类型主要作用主要靶点代表制剂结合和中和游离的VEGF1、抗VEGF 抗体贝伐单抗VEGF通过与受体结合阻断VEGF2、抗VEGFR 抗体VEGFR-2Ramucirumab直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递3、小分子TKIs索拉、舒尼替尼， 阿帕替尼等VEGFR-1, VEGFR-2,PDGFR-, c-kit, Flt-3 Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008, O

10、Reilly MS,Folkman J,et al. Cell, 1997;88:277-285 McKeage MJ, et al. Br J Cancer. 2008; 99:20062012 Gaya A, et al. Br J Cancer. 2008; 99:321326作用于多种信号通路，VEGF/VEGFR-2、恩度4、内皮抑素强效抑制内皮细胞的 MMP、V3、FGFR、 （迄今为止作用最强增殖及迁移，抑制血PDGFR、HIF等的内源性血管生成抑管生成制因子）1、AVAGAST：贝伐单抗III期研究 抗VEGF 抗体:贝伐单抗 卡培他滨/顺铂+安慰剂 q3w研究设计不可手术的局

11、部晚期或转移性胃癌/GEJ腺癌既往未接受治疗(774例)分层因素：地理区域；FU类型；疾病状态R卡培他滨/顺铂+贝伐珠单抗 q3w*如卡培他滨禁忌可使用5-FU卡培他滨1000mg/m2 PO bid, d1-14, 1周休息顺铂80mg/m2 d1贝伐珠单抗 7.5mg/kg d1顺铂最多6个周期卡培他滨与贝伐珠单抗/安慰剂治疗直至PDKang ACO 2010 Abstract LBA4007.AVAGAST：OS XP + 安慰剂 (n=387) XP + BEV (n=387) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 HR=0.87 95

12、%CI 0.73-1.03 P=0.1002 12.1 10.10369 12 时间 (月) 15 18 21 24 Kang ACO 2010 Abstract LBA4007. OSAVAGAST：PFS XP + 安慰剂 (n=387) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 XP + BEV (n=387) HR=0.80 95%CI 0.68-0.93 P=0.0037 6.7 5.30369 12 15 18 21 24 时间 (月) Kang ACO 2010 Abstract LBA4007. PFSAVAGAST：疗效的地区差异

13、XPPXPBHR95%CI中位OS (月)亚洲欧洲美洲中位PFS (月)亚洲欧洲美洲70.75-1.258.611.10.850.63-1.146.811.50.630.43-0.920.74-0.710.54-0.950.46-0.93 Kang ACO 2010 Abstract LBA4007.AVAGAST：结论 总体上，本研究的生存获益结果是的 然而，美洲患者似乎可从贝伐珠单抗治疗中获益 突显了不同地区胃癌的差异 流行病学不同 生存期不同 对治疗的疗效不同2、Ramucirumab： 针对VEGFR-2

14、的人源化IgG1单克隆抗体2-1、REGARD ： Ramucirumab+BSC vs. 安慰剂+BSC治疗经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管 交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 2：1 RAM (n=238) RAM (8 mg/kg IV)+BSC 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡R PL (n=117) PL+BSC主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性 PL：安慰剂 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Ab

15、stract LBA5.REGARD：OS安慰剂Ramucirumab患者/中位 (月) (95% CI)6个月OS12个月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117)1.0HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.04730.8 0.010 11 1214 15 161819 2026 27 28012345678913时间 (月)17Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abs

16、tract LBA5.总生存率REGARD：PFS安慰剂Ramucirumab患者/中位 (月) (95% CI) 12周PFS117 / 1081.3 (1.3,1.4)16%238 / 1992.1 (1.5,2.7)40%Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117)1.0HR (95% CI) =0.483 (0.376,0.620)P0.00010.8 0.001234567891011121314151617时间 (月)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.无进展生存率REGARD：结论 对于转移性胃

17、或GEJ腺癌患者，一线铂类和/或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂显著改善OS与PFS OS：HR=0.776; P=0.0473 PFS：HR=0.483; P0.0001 没有出现预期以外/新的安全性，Ramucirumab组3级高血压发生率更高(7.6%)，没有观察到4级高血压 Ramucirumab是该患者人群中全新的二线治疗药物 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.2-2、 RAINBOW：紫杉醇Ramucirumab二线治疗的随机III期研究紫杉醇80mg/m2 d1,8,15+安慰剂 q4w研究设计转移性胃癌与GEJ腺

18、癌二线治疗R紫杉醇80mg/m2 d1,8,15+Ramicirumab q4w主要终点：OSN=665 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7RAINBOW : OS1.00.80.6Ramucirumab + PaclitaxelPlacebo + Paclitaxel0.4 (HR : 0,807 95% IC : 0,678-0,962 p=0.0169)0.200246810121416182022242628时间 (月) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7总生存率RAM + PTXPlacebo + PTX患者 /

19、mos (95%CI)330/2569,63 (8,48-10,81)335/2607,36 (6,31-8,38)6个月OS12 个月OS72%40%57%30%RAINBOW : PFS1.04,4 m vs 2,86 m0.8Ramucirumab + PaclitaxelPlacebo + Paclitaxel0.6 (HR : 0,635 95% IC : 0,536-0,752 p2)主要研究终点 OS (FAS 人群)Overall survival of FAS population ApatinibPlaceboGroupnmOS (95% CI), monthsP valu

20、eHR(95%CI)Apatinib1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)Placebo914.7(3.6-5.4)4.7m6.5m主要研究终点 OS ( PPS 人群) Overall survival of PPS population ApatinibPlaceboGroupnmOS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)Placebo715.0(4.3-5.9)5.0m7.6mOS 亚组分析ControlApatinibSubg

21、roupHR (95% CI)NNThe number of metastaticorgans0.70 (0.51, 0.97)0.73 (0.41, 1.29)139377120 2 2Treatment line0.70 (0.49, 0.99)0.76 (0.48, 1.20)116605833third-linethird-lineECOG0.52 (0.26, 1.02)0.83 (0.61, 1.13)48128011576Age0.55 (0.26, 1.19)2116 65 yrs 65 yrs1550.75 (0.55, 1.02)7Forest plot

22、s次要终点 PFS ( FAS 和 PPS人群) PFS ( PPS) PFS ( FAS) ApatinibPlacebo ApatinibPlaceboGroupnmPFS (95% CI),monthsPvalueHR (95%CI)Apatinib1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)Placebo711.9(1.1-1.7)GroupnmPFS (95% CI),monthsPvalueHR (95%CI)Apatinib1762.6(2.0-2.9) 15 mg/ml非常稳定: 18 月 x 4 oC （注射液）EndostatinIUBMB

23、 Life, 61(6): 613626, 2009恩度直接阻断VEGF/VEGFR2通路 Yun Ling et al, BBRC, 2007 Sep 14;361(1):79-84.恩度广谱的抗血管生成作用HIF1-（ VEGF 关 键 触 发 因 素 ） MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键） VEGFA( 关 键 促 血 管 生 成 因 子 ) neuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR） FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因） FGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因） EGFR （肺癌的驱动基因）bFGF （重要促血管生成因子）Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治

24、疗靶点） Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607 不仅仅VEGF/VEGFR2Mechanisms of angiogenesis inhibitionCancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用内皮抑素对胃癌抑制作用的实验研究病理切片观察可见, 治疗组几乎无新生血管生成, 实体瘤无法获得足够的养料, 癌细胞凋亡指数远高于对照组,我们通过镜下观察, 可见对照组实体瘤血管生成。新生的血管基底膜不完整, 且新生血管内皮细胞还表达多种血管生长因子, 故不仅刺激肿瘤细胞增殖, 而且使癌细胞具有

25、侵袭、转移潜能, 易进入血液循环, 并向腹膜、肝、其他脏器转移。而治疗组( 20 mg/ kg) 几乎无新生血管生成, 癌细胞处于休眠状态, 荷瘤裸鼠胃癌无一例转移 注: 与对照组( 0 mg/ kg) 比较, * P 0. 05; 与治疗组( 20 mg/ kg) 比较P 0. 05第二军医大学长征医院普外科 张、王元和、王强 外科杂志, 2002,(01):62-64. 结论：内皮抑素通过抗肿瘤血管生成, 促进胃癌细胞凋亡, 对体内胃癌生长和转移均有强烈的抑制作用。恩度联合应用5氟脲嘧啶对胃癌裸鼠移植瘤的影响用药结束后5 d, rhES+ 5-FU 组抑瘤率与肿瘤缩小率最高 注: * 与对

26、照组相比P 0. 01, # 与治疗前肿瘤体积相比P 0.01,与rhES 组相比P 0.01, 与5-FU 组相比P 01 01rhES+ 5-FU 组和rhES组中与血管生成有关的因子如VEGF、bFGF 表达及与淋巴管生成有关的因子如VEGF-C、VEGFR-3表达均下调, 减少了微血管及淋巴管生成, 从而抑制了肿瘤的生长与转移。中山大学附属第一医院胃肠外科普通外科杂志, 2005,(05):307-309. 结论：联合应用5-FU 及恩度能显著抑制胃癌血管生成,增加肿瘤细胞凋亡, 使胃癌裸鼠移植瘤的肿瘤体积明显缩小。血管内皮抑素的水平:胃癌的独立预后指标9 vs. 20 months

27、log-rank, p = 0.0175 vs. 10 months log-rank, p = 0.0221. Ann Surg Oncol, 2007, 14 (10) : 2738 - 2747.2. Int J Cancer, 2006, 119 (12) : 2901 - 2906. 胃癌属于比较富含血管的肿瘤,研究显示胃癌组织内的微血管密度、VEGF阳性表达、血清VEGF以及血管内皮抑素的水平与患者的生存期相关. 建议高endostatin 或高MVD胃癌患者应该积极进行抗血管生成治疗。恩度联合化疗治疗胃癌的临床应用研究，胡冰等 2009XELOX4240.0% VS 22.7%6

28、.9 VS 3.9个月0.05二线秦叔逵等2009937.50%-二线以上多种方案单臂1、2年生存率分别为90.4%、51.0%和69.3%、19.8%梁建新等 2009一线XELOX6063.3% VS 36.6%0.05TP(紫杉醇脂奥沙利铂)+ 42（单臂）李中信等2012一线/二线57.10%7.6个月，1年生存率为86.4%-戈伟等 2011术后淋巴结转移放疗个例报道获得CR-廖成文2011一线/二线FOLFOX6060% VS 40%-0.05李瑜英 2012一线/二线XELOX6048.27% VS 22.58%7.4 VS 3.7个月0.05郭洪斌等2012老年一线/二线FOL

29、FOX6150% VS 38.7%4.6 VS 4.1个月0.0067.4个月,1年、3年生存率分别为51.6%、16.1%凌扬等2012一线/二线FOLFOX432(单臂)54.80%-0.05迪吉等2011一线TCF6462.5% VS 34.38%7.2个月 VS 4.1个月TX(周剂量紫杉醇/卡培他滨)苏安等2013一线4358.8% VS 41.7%MST:16.5 VS 12.5个月0.042 肿瘤 2009;临床肿瘤学杂志 2009,中国肿瘤临床 2009,河北医药 2010,武汉大学学报(医学版) 2011,长江大学学报(自然科学版) 2011 中国医药科学 2011,肿瘤基础

30、与临床 2011,青海医药杂志 2012,中国老年学杂志 2012,成都医学院学报 2012,现代预防医学 2012,肿瘤防治杂志 2013阮春岚等2011术后辅助OLF68术后3年生存率： 52.3% VS 32.4%20.97833271283726139Onco Targets Ther. 2013; 6: 925929.Removal of primary tumor0.529Yes4549No3041Age (years)0.970253910114069424370752831Experimental arm (n=80)Control arm (n=85)P-value近期疗效：

31、RR和DCRExperimental80142251253.885.0Control85036262342.472.9CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease; RR, response rate; DCR, disease-control rate.* 2=4.791, P=0.188Onco Targets Ther. 2013; 6: 925929.ArmnCRPRSDPDRR (%)*DCR (%)*PFSExperimentalControl1.00.815.0