第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药2012胡国新

1、第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药温州医学院药理学教研室胡国新解热镇痛抗炎药：作用，机制乙酰水杨酸：PK；作用应用；不良反应对乙酰氨基酚扑热息痛消炎痛：强不良反应多重；布洛芬；双氯芬酸吡罗昔康和美洛昔康；保泰松及羟基保泰松塞来昔布；罗非昔布；尼美舒利秋水仙碱；丙磺舒；别嘌呤离子通道 (ion channels) 是细胞膜中的跨膜蛋白质分子 , 对某些离子能选择通透 , 其功能是细胞生物电活动的基础。电压钳 技术膜片钳(patch clamp)技术分子克隆技术离子通道孔道 (pore) 特性门控 (gating) 过程结构和功能 (structure and function)第一节离子通道概

2、论一、离子通道研究简史1955 Hodgkin和keens提出 “通道 ” 的概念1949 Cole和Marmont设计电压钳技术H-H模型1963年诺贝尔医学/生理学奖1976 Neher和Sakmann建立膜片钳技术-1991年诺贝尔生物学奖膜片钳技术与基因克隆技术等的结合Patch-clamp(膜片钳)技术膜片钳放大器模数转换探头单细胞样品池计算机第一节 离子通道概论第一节离子通道概论二、离子通道的特性离子通道孔道 (pore) 特性门控 (gating)特性第一节 离子通道概论第一节离子通道概论三、离子通道的分类电压门控离子通道 (voltage gated channels)化学门控

3、离子通道 (ligand gated channels)钠通道钙通道钾通道氯通道第一节 离子通道概论第一节离子通道概论三、离子通道的分类钠通道功能是维持细胞膜兴奋性及其传导分类（P194）：神经类钠通道骨骼肌类钠通道心肌类钠通道特征电压依赖性激活速度lms,失活10ms根据对阻断剂河豚毒素 (TTX)和芋螺毒素 (CTX)敏感不同分三类第一节 离子通道概论三、离子通道的分类钙通道分类受体激活的钙通道 电压依赖的钙通道L型(long-lasting) 也称为长程型慢通道 ,作用持续时间长、激活电压高、电导较大 ,是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径T型(transienttype) 心脏传导组织,激

4、活电压低、且迅速失活、对调节心脏的自律性有一定的作用N型(neuronaltype 存在于中枢神经系统的神经元和突触部位,与神经递质的释放及神经终端去极化过程有关P型(pukinjetype 最初发现于小脑的浦氏细胞中,分布于大脑Q型存在于小脑颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元R型存在于神经细胞，睿1钙离子通道的空间结构第一节 离子通道概论三、离子通道的分类钙通道电压门控钙通道特征电压依赖性激活速度缓慢 (20 30ms)， 失活速度更慢(100 30Oms)选择性较低，也允许 Na+ 通过第一节 离子通道概论三、离子通道的分类钾通道分类电压依赖性钾通道（IK ，Ito） 钙依赖性钾通道（

5、Kca）内向整流钾通道（Kir，Katp，Kach）功能调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动第一节 离子通道概论三、离子通道的分类氯通道（内流）分类电压敏感氯通道囊性纤维跨膜电导调节体氨基丁酸受体氯通道功能在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生。在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位 , 为膜外 Ca2+进入细胞内提供驱动力第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞抗癫痫药I 类抗心律失常药第二节作用于离子通道的药物二、作用于钾通道的药物(一)钾通道阻滞药(PCBs)分类选择性 PCBsKca与Ka 一些P非选择性 PCBsKv与Ka 毒素201磺酰脲类降糖药Ka

6、tp新类抗心律失常药Kv第二节作用于离子通道的药物二、作用于钾通道的药物(一)钾通道阻滞药药理作用与临床应用磺酰脲类降糖药 :阻滞胰岛细胞膜上的KATP, 使膜去极化,促进Ca2+通道开放，剌激细胞分泌胰岛素新的类抗心律失常药物:作用于心肌细胞膜, 阻滞Kv外流,从而延长动作电位时程(APD) 和有效不应期 (ERP)第二节作用于离子通道的药物二、作用于钾通道的药物(二)钾通道开放药分类P201药理作用作用于 KATP通道当K通道开放时，K外流增加，膜电位加大，发生超极化，电压门控钙通道(PDC)失活，Ca2、Na、Cl通道等通道的开放频 率下降，膜兴奋性降低第二节作用于离子通道的药物二、作用

7、于钾通道的药物(二)钾通道开放药临床应用高血压高选择性地舒张阻力血管而具有抗高血压作用吡那地尔 米诺地尔心绞痛和心肌梗死扩冠脉血管 尼可地尔心肌保护作用减轻 Ca2+超载和自由基损伤充血性心衰其他控制气管收缩，哮喘发作的预防和治疗克罗卡林 吡那地尔第三节钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药钙离子的生理意义 心肌 平滑肌 腺体 递质 基因第三节钙通道阻滞药一、钙阻滞药分类选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类：维拉帕米,加洛帕米,噻帕米双氢吡啶类：硝苯地平,氨氯地平,尼莫地平地尔硫卓类：地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类：氟桂利嗪普尼拉明类：普尼拉明其它类：哌克昔林1992 年按照电压依赖性钙通道的亚型I 类

8、选择性作用于L型钙通道的药物,根据其化学结构特点又分为4亚类:Ia类二氢吡啶类Ib类地尔硫卓类Ic类苯烷胺类Id类粉防己碱 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：(l)作用于 T型钙通道: 米贝地尔 、苯妥英钠(2) 作用于 N型钙通道: 海蜗牛毒素（conotoxin）(3) 作用于 P型钙通道: 某些蜘蛛毒素。类非选择性钙通道调节药：主要有双苯烷胺及普尼拉明、苄普地尔 、卡罗维林和氟桂利嗪等。按应用的时间先后分类 :I 第一代钙通道阻滞药:自维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓问世以来,立即成为一线的心血管药物,其疗效稳定,不良反应少，但同时也存在稳定性差的缺点,硝苯地平尤为突出。第二代钙通

9、道阻滞药:该类药物具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效 确切等特点。代表药物有非洛地平、尼莫地平、尼群地 平、尼卡地平等。第三代钙通道阻滞药:该类药物除了具有高度的血管选择性外,兼具半衰 期长、作用持久的特点。代表药物有普尼地平、氨氯地 平及苄普地尔等。第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药二、作用方式维拉帕米 与激活态的通道结合，降低开放频率，具有频率依赖性。硝苯地平 与失活态结合，延长失活恢复时间，使用依赖性小，但电压依赖性大。激活门失活门第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药三、药理作用2 对心脏作用1） 负性肌力作用：钙通道阻滞剂使心肌兴奋-收缩脱2） 负性频率：降低窦房结、房室结等慢

10、反应细胞的 自律性3） 负性传导：降低窦房结、房室结的0相Vmax、APD及传导4） 抑制心肌细胞内钙离子超负荷，抑制细胞凋亡及 坏死，起到心肌保护作用：如心肌缺血第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药三、药理作用2对平滑肌的作用1） 血管平滑肌：明显舒张血管,主要舒张动脉,以冠状血管较为敏感，增加冠脉流量及侧支循环量,治 疗心绞痛有效，也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管， 用于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。2） 其他平滑肌: 对支气管平滑肌的松弛作用较为明显 , 较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌各种钙通道阻滞剂的心血管药理作用NifedipineDiltiazemVerapamil

11、冠脉张力 冠脉流量+ 扩张外周血管+ 心率0，+收缩力0，+0，0， 房室结传导0房室结 ERP0第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药2 抗动脉粥样硬化作用（1） 减少内钙（2） 抑制平滑肌增生（3） 抑制脂质过氧化（4） 降低胆固醇水平三、药理作用2对红细胞和血小板的 影响 （1）增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度， 膜稳定作用（2）抑制血小 板聚集2对肾功能的保护作用第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药四、体内过程首关消除明显，生物利用度低其中以氨氯地平生物利用度最高维拉帕米为肝P450 的强抑制剂， 与许多药物间存在着相互作用第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药五、临床应用2高血

12、压可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，高血压合并冠心病者用硝苯地平，伴脑血管病用尼莫地平；伴心律失常用维拉帕米。应合用2心绞痛2稳定型心绞痛：三代均可用。2不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓可用，硝苯地平不宜单用，宜与合用。2变异型心绞痛：硝苯地平是治疗的首选药。第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药五、临床应用2心律失常治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常；还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致的心律失常，由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。硝苯地平具有反射性加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常2脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛第三节 钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药五、临床应用2其他肥厚性心肌病、慢性心功能不全、外周血管痉挛、支气管哮喘、偏头痛，常用硝苯地平、尼莫地平。六、不良反应较少，可引