E 药物相互作用基础与临床.ppt

1、刘治军,药物相互作用基础与临床,内容提要,药物相互作用基础知识 临床常见药物相互作用解析 关于药物相互作用的问题和思考,一、 药物相互作用基础知识,1 药物相互作用（Drug-drug interactions）：是指机体同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物后，由于药物彼此之间的交互作用所产生的复合效应 1-2 。 2 配伍禁忌（Incompatibility ）：指两种或多种药物在体外同一容器中配伍时发生可见或不可见的物理或化学方面的变化，如出现沉淀或变色，或产生新的成分，导致药物疗效降低、消失或产生新的毒性。,1 刘治军等.体内药物相互作用研究进展. 药物不良反应杂志，2006，8

2、(1)：3338 2 刘治军等. FDA关于药物相互作用研究指南（草稿）2006版的解读. 国际药学研究，2008，35（1）50-58,药物相互作用基础知识,3 药物相互作用与配伍禁忌的区别,药物相互作用基础知识,4 药物相互作用分类,按作用机制分类： 药动学相互作用 药效学相互作用 按类别分类： 药物-药物相互作用 化学药-天然药物相互作用 生物制品-药物相互作用 食物-药物相互作用 药物-检验值影响 疾病-药物相互作用,药物相互作用基础知识,4 药物相互作用分类(续),药效学的相互作用 受体 药效作用靶点 药动学的相互作用（ADME ） 吸收过程（P-gp） 分布（P-gp；OATP；B

3、PB） 代谢（CYPs；UGT；GST；MT） 排泄（P-gp；OATP；OCT）,药物相互作用基础知识,CYP同功酶的底物,药物相互作用基础知识,CYP同功酶的抑制剂,药物相互作用基础知识,CYP同功酶的诱导剂,药物相互作用基础知识,5 药物相互作用重大历史事件回顾（1980s）,阿司咪唑和特非那定 20世纪80年代上市的非镇定抗组胺药 报告了近百例因心脏毒性而致死事件 研究表明这类药物能关闭心肌钾离子通道并延长动作电位，使QTc延长，最终发生尖端扭转型室性心律失常。 特非那定是前药，代谢为非索非那定发挥作用，后者无不影响QTc 阿司咪唑及其代谢物对QTc都有影响，毒副作用更强 FDA将特非

4、那定（1998年）停用，1999年强生在全球停用阿司咪唑。,药物相互作用基础知识,米贝地尔(mibefradil) 是一个典型的因广泛而严重的药物相互作用而撤市的药物。 于1998年7月被罗氏药厂撤市，上市时间仅11个月。 米贝地尔是一个强效CYP3A4和CYP2D6 抑制剂，导致受体阻滞剂如普萘洛尔、纳多洛尔和缓释美托洛尔代谢受阻；也可以抑制环孢素、奎尼丁、特非那定、阿司咪唑、西沙比利、辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的代谢，显著增加药物毒性。,5 药物相互作用重大历史事件回顾（续）,药物相互作用基础知识,氟尿嘧啶和索立夫定(sorivudine) 1993年日本发生了5-氟尿嘧啶和索立夫定药

5、物相互作用的事件，导致15名合并带状疱疹感染的癌症患者死于中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替加氟。 后研究证实，索立夫定在肠道菌群作用下代谢为 BVU，BVU经体内二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为二氢-BVU，二氢-BVU能与DPD不可逆的结合而致酶失活。 DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢的限速酶，将代谢为无活性的二氢氟尿嘧啶，DPD失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓抑制、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻等中毒症状。,5 药物相互作用重大历史事件回顾（续）,药物相互作用基础知识,拜斯亭事件 拜斯亭（西立伐他汀）是拜耳公司于1997年推出的降胆固醇药物 西立伐他汀能导

6、致横纹肌溶解症，特别是与吉非贝齐合用时。尽管说明书中警告西立伐他汀禁止与吉非贝齐合用，美国报道的31宗与拜斯亭有关的命案中，仍有12宗同时合用了拜斯亭和吉非贝齐。 拜耳制药公司于2001年8月将该药全面撤出市场。 西立伐他汀体内经CYP3A4 代谢后，经UGT1A1催化与葡萄糖醛酸结合排泄，CYP3A4抑制剂都能显著升高西立伐他汀的血药浓度。而吉非贝齐是UGT1A1的强抑制剂，能显著减慢西立伐他汀的体内消除过程。,5 药物相互作用重大历史事件回顾（续）,药物相互作用基础知识,6 药物相互作用分级,药物相互作用基础知识,临床建议（APC）： 避免合用（avoid，A） 谨慎合用（precauti

7、on，P） 可以合用（coadministration with caution，C） 证据分级（REAC）： 随机研究资料（Randomized trial, R） 理论推测（extrapolation based on theory, E） 动物试验或体外研究（animal or in vitro laboratory experiments, A） 个案报道（case reports, C）,7药物相互作用基础与临床,药物相互作用基础知识,7药物相互作用基础与临床（续）,药物相互作用基础知识,二、临床常见药物相互作用解析,临床常见药物相互作用解析,临床常见药物相互作用解析,临床常见药物相

8、互作用解析,临床常见药物相互作用解析,临床常见药物相互作用解析,临床常见药物相互作用解析,临床常见药物相互作用解析,临床常见药物相互作用解析,三、关于药物相互作用的问题和思考,1 试验设计对研究结果的影响 （参考药物相互作用基础与临床相关章节）,虽然是临床研究，但是有些研究存在试验设计上的缺陷，导致结果的可信度打折： 利福平诱导试验； 红霉素抑制试验； 华法林的稳态试验与单剂量试验的结果讨论；,药物相互作用问题与思考,药物相互作用问题与思考,药物相互作用问题与思考,药物相互作用问题与思考,2 体内和体外研究不一致性对DI结果判定的启示,圣约翰草提取物（St. Johns wort） 贯叶金丝桃

9、可诱导肠道和肝脏中CYP3A4和P-gp的表达，增加CYP3A4和肠道P-gp表达； 圣约翰草提取物对肝脏和肠道CYP3A4的诱导作用和对P-gp的诱导作用的强度和选择性与底物的性质有关。 体外研究证实，圣约翰草提取物对CYP3A4具有明显的抑制作用 推测圣约翰草提取物对CYP3A的诱导作用是需要一定的时间来诱导DNA的复制、转录和蛋白合成（翻译），并最终导致CYP3A活性的增高。,药物相互作用问题与思考,奥美拉唑氟伏沙明 氟伏沙明（20mg/d）稳态后可抑制CYP2C19 50%的活性1 氟伏沙明（50mg/d）和安慰剂稳态后对奥美拉唑40mg药动学的影响2,Christensen M, e

10、t al. Clin Pharmacol Ther. 2002; 71(3):141-52. Yasui-Furukori N, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57(4):487-94.,3 药物代谢酶基因多态性对研究结果判断的影响,4 如何判断一个DI是否具有临床意义？,FDA的标准：AUC 代谢酶基因多态性问题 微观指标 VS 宏观指标（一级终点事件发生率） 氯吡格雷和阿托伐他汀 PK VS PD 药动学的显著变化不一定导致药效学的显著差异 喹诺酮类药物与钙剂；QN口服剂量较大，具有高的组织浓度,药物相互作用问题与思考,微观指标 VS 宏观指标,阿托伐

11、他汀氯吡格雷 临床建议：临床根据需要可以合用（C）。 证据级别：9R-2R 参考文献： Lau WC. Circulation. 2003; 107(1): 32-37 Neubauer H. Eur Heart J. 2003; 24(19):1744-9. Saw J. Circulation. 2003; 108(8):921-4. Piorkowski M. Thromb-Haemost. 2004; 92(3): 614-620 Mitsios JV. Circulation. 2004; 109(11):1335-8. Mukherjee D. Heart. 2005; 91(1)

12、:23-6. Saw J. J Am Coll Cardiol. 2007; 50(4): 291-5. Wenaweser P. Am J Cardiol. 2007; 99(3): 353-6. Lotfi A. Am Heart J. 2008; 155(5): 954-8. Farid NA. Pharmacotherapy. 2008; 28(12):1483-94. Trenk D. Thromb Haemost. 2008; 99(1):174-81.,药物相互作用问题与思考,Saw等3通过对CREDO试验进行事后分析，以一级终点事件发生率为指标发现两类他汀药物对氯吡格雷的抗血小

13、板活性的没有影响，两组氯吡格雷的受益也没有差异。 Piorkowski等4研究了合用氯吡格雷和阿托伐他汀对ADP诱导的血小板聚集的影响，结果发现阿托伐他汀和氯吡格雷之间没有临床意义的相互作用，但是两药合用时，阿托伐他汀确实降低了氯吡格雷的抗血小板活性。 Mitsios 等5通过ACS患者参与的试验，以血清可溶性CD40L、P-选择素、CD40L膜表面表达量及ADP或血栓素受体激动多肽诱导的血小板聚集为指标，结果发现，与基线水平相比，阿托伐他汀或普伐他汀都不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制活性。 Mukherjee等6通过前瞻性队列研究证实，氯吡格雷合用他汀药物能降低急性冠脉综合征患者6个月内的死

14、亡率，脂溶性和水溶性他汀没有明显区别。 Saw等7通过对CHARISMA 研究进行亚组分析，按一级终点事件发生率整体统计显示，他汀类药物和氯吡格雷之间没有显著的药物相互作用，而且他汀类药物的种类对氯吡格雷的疗效也没有显著差异。 Wenaweser等8研究发现，阿托伐他汀和普伐他汀不影响氯吡格雷的抗血小板作用，两类药物之间不存在临床意义的药物相互作用。 Lotfi等9根据PROVE IT-TIMI的22个研究，以出现一级终点事件为指标，发现阿托伐他汀与氯吡格雷没有不良药物相互作用。 Farid等10 研究发现，阿托伐他汀不影响氯吡格雷活性代谢物的药动学过程，也不影响对血小板聚集抑制作用。 Tre

15、nk等11通过EXCELSIOR队列研究的先期分析，以ADP诱导的血小板表面CD62P、CD63和PAC-1的表达为指标。结果发现，阿托伐他汀不影响氯吡格雷的上述参数，1年内发生死亡和心梗等一级事件的风险在两组没有区别。,Lau1首先提出了氯吡格雷和阿托伐他汀合用后，其抗血小板作用下降。 Neubauer等2以ADP诱导的P-选择素的表达为指标，发现阿托伐他汀降低氯吡格雷的疗。,临床证据,药物相互作用问题与思考,6 重视非P450同功酶和转运蛋白相关的严重DIs,6.1 别嘌醇硫唑嘌呤 别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶 硫唑嘌呤在体内首先代谢为6-巯基嘌呤，而后者经黄嘌呤氧化酶代谢为无活性的硫脲酸 说明

16、书明确建议：当硫唑嘌呤和别嘌醇合用，前者的剂量应该减至原剂量的1/4,药物相互作用问题与思考,6.2 5-FU和索立夫定,索立夫定在肠道菌群作用下代谢为 BVU， BVU在体内被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为二氢-BVU，二氢-BVU与DPD不可逆的结合而致后者失活。 DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢的限速酶，它将85%的5-FU转换为无活性的二氢氟尿嘧啶（5-FUH2），DPD的抑制失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓抑制； 1993年日本发生了5-氟尿嘧啶（5-Fu）和索立夫定药物相互作用的事件，导致15名合并带状疱疹感染的癌症患者死于中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替

17、加氟。,药物相互作用问题与思考,6.3 伊立替康与UGT抑制剂/多态性,伊立替康为前体药物，经CYP3A4代谢为APC和NPC，其中NPC几乎可完全经羧酸酯酶水解为SN-38。 SN-38经肝脏UGT（主要由UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9代谢）葡萄糖醛酸化灭活，生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），从而保护健康细胞免受伊立替康毒性的影响。 UGT基因突变导致的基因多态性或UGT抑制剂或UGT诱导剂都会影响伊立替康的活性和毒性；,药物相互作用问题与思考,7 充分利用DIs获得额外的治疗收益,地尔硫卓环孢素/他克莫司/伏立康唑 葡萄柚汁环孢素/他克莫司/伏立康唑 抗HIV药物中，利托那韦通常作为boost药物，改善其他合用药物体内的代谢过程，以小剂量用药获得足够疗效；,药物相互作用问题与