肖志坚：骨髓增生异常综合征的规范化诊断与治疗

1、骨髓增生异常综合征的规范化诊断与治疗肖志坚（中国医学科学院血液学研究所 血液病医院） 骨髓增生异常综合症（MDS）是一组以髓系细胞分化和成熟异常、骨髓衰竭为特征的髓系肿瘤，伴有外周血细胞减少和红系、粒系、巨核细胞系一系或多系形态学异常，由于遗传不稳定因而高风险向急性髓系白血病（AML）转化1。一、 MDS的诊断标准1982年FAB协作组根据骨髓和外周血有发育异常形态学改变的基本特征、加上外周血和骨髓中原始细胞百分率、骨髓中环状铁粒幼红细胞百分率、外周血中单核细胞绝对数1.0109/L及有Auer小体等5个指标将MDS分为难治性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、难治性贫血伴有

2、原始细胞增多（(RAEB)、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、转变中的RAEB(RAEB-t)等五个亚型。世界卫生组织（WHO）于2001年颁布MDS分型标准2（表1），现已取代了FAB标准成为国际上普遍采用的MDS诊断分型标准。2006年维也纳MDS工作会议经讨论一致提出一个MDS最低诊断标准3（表2）。这次会议还提出一个“意义未定的特发性血细胞减少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的术语。其定义是髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续6个月：红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC

3、1.5109/L）和（或）巨核细胞系（PLT100109/L）；经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；排除一切能引起血细胞减少的原因。这种情况可供临床实践中参考。年长儿童MDS的表现与成人基本相同，但婴幼儿的MDS则有一些不同的特点：在FAB亚型方面以幼年型粒单核细胞白血病（juvenil myelomonocytic leukemia，JMML）最多，其次为RAEB/RAEB-t，而RARS罕见；可合并其他先天异常；个别患儿可自发缓解。2003年一个国际儿童MDS工作组提出一个儿童MDS的WHO分类拟议4（表3），可供参考验证。二、MDS的预后判断标准1997年，国际MDS危险分析专题研习

4、会提出一个MDS预后积分系统（International Prognostic Scoring System，IPSS）：选定了3个预后参数，给予相应积分，根据总积分将MDS分为4个危度5（表4）。IPSS已取代此前的各种MDS预后积分系统，已为国际上普遍采用。最近，Salvi等根据IPSS的细胞遗传学分组、患者是否需要输血和WHO分型提出了一个新的预后系统WPSS，但该系统并不优于IPSS。此外，一个德国和澳大利亚的一个多中心数据库共收集了1202例有完整染色体核型和随访资料的MDS患者，对其染色体核型异常共归纳为23个细胞遗传学预后亚组，这些亚组可进一步划分为4个遗传学危度分组：预后好组(

5、共802例，其中位生存期为55.4个月)，中危组（170例，中位生存期为29.4个月），中危组（103例，中位生存期为14.6个月），预后差组（127例，中位生存期为8.1个月）。如果该研究结果得到进一步可定，有可能对IPSS染色体核型分组进行修订和补充。三、MDS的疗效判断标准基于不同研究组MDS的治疗反应质和量方面定义的不统一，同时考虑到MDS的治疗已进入国际预后积分系统（IPSS）预后分组治疗，以及为了确认不同MDS不同亚型有交叉疗效的临床有效治疗方案，2001年提出了一个MDS国际工作组疗效标准。根据过去几年中临床试验对该疗效标准的实际使用情况，最近该工作组对此标准进行了修订6（表5）

6、。主要修订建议有：完全缓解（CR）或部分缓解(PR)最短维持时间从至少8周改为至少4周；CR定义中的原始细胞1500 mg/L。常用治疗方案有：祛铁胺（desferrioxamine）, 20 mg 40mg/kg, 输液泵，皮下输注12小时，或Deferasirox (ICL670, Exjade)，20-30mg/kg.d-1,po。（3）细胞因子治疗：采用EPOG（GM）-CSF疗效较肯定的方案为重组人红细胞生成素( rHuEpo)粒细胞集落刺激因子（G-CSF）首先单独用rHuEpo，10000U/d, 连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF。G-CSF用量按从75g/d150g/

7、d300g/d每周递增，使白细胞计数维持在（610）109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周三次，rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5天-4天-3天至维持最佳疗效的最低用量。已有研究证实每月RBC输注量2 U且血清EPO水平2 U或血清EPO水平500 U/L的患者有效率为23%，而每月RBC输注量2 U且血清EPO水平500 U/L的患者有效率仅为7%。造血干细胞移植：迄今为止异基因造血肝细胞移植（allo-HSCT）是惟一可能治愈MDS的手段，但由于MDS患者移植相关病死率较高，移植时机的掌握尤显重要。年龄55岁的中危-或高危患者如能找到HLA匹配的同胞供体，

8、应在确诊后立即施行allo-SCT。年龄40岁的中危-、中危-或高危患者可以施行HLA匹配的无关供体allo-SCT。低危/中危-患者如选择HSCT，则应在出现新的染色体异常、进行性加重的血细胞减少以及进展为更高IPSS危度时施行。免疫抑制/免疫调节剂治疗：（1）免疫抑制剂，如CSA（3 mg.kg-1.d-1)和抗胸腺细胞球蛋白（ATG，40 mg.kg-1.d-14d)。（2）免疫调节剂：包括雷利度胺（应作为5q_伴或不伴额外细胞遗传学异常且依赖输血的低危和中危-MDS患者的首选治疗，推荐治疗方案为10 mg/d，根据血象调整剂量）和沙立度胺（开始剂量100 mg/d，渐增量至400 mg

9、/d）。化疗：中危-/高危患者，特别是有克隆性染色体异常患者，年龄75岁但不适合HSCT化疗者应采用5AC(75mg.m-2.d-1, 皮下注射，连用7d, 4周为一疗程，至少4个疗程)或DAC（15mg.m-2, 持续静脉滴注3 h以上，8 h 1次，连用3d, 6周为一疗程，至少4个疗程）治疗。如采用AML方案化疗，一般选用标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟糖胞苷（fludarabine）方案。儿童MDS的治疗：绝大部分儿童MDS应将SCT作为首选治疗。那些有7号染色单体或复杂染色体核型异常RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行SCT，其他RC患儿如有HLA匹配

10、的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。晚期MDS（RAEB和RAEB-t）应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT，如果疾病进展可考虑单倍体SCT，现有资料表明这些患者在移植前是否接受强化疗及骨髓原始粒细胞的比例对患者移植后生存率和复发率并无影响。药物治疗，如免疫抑制药（环孢霉素、ATG）和DNA甲基化酶抑制药（5AC和DAC），除有ATG治疗儿童MDS的小系列报道外，其他药物极少有用于儿童MDS的研究报道。参考文献1. 肖志坚。骨髓增生异常综合征：现况与问题。白血病淋巴瘤，2005，14：193-1962. Germing U, Gattermann

11、 N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Lek Res, 2000,24:983-9923. Valent P, Horny HP, Bennett JM，et al . Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodyspla

12、stic syndromes: Consensus statements and report from a working conference. Leuk Res, 2007, 31: 7277364. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative disease. Leukemia, 2003,17:277-2825. Greenberg P, Cox C, LeBeau

13、MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood, 1997,89:2079-20886. Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al, Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia . Bloo

14、d, 2006,108: 4194257. 肖志坚。儿童骨髓增生异常综合征诊断分型标准与治疗策略。实用儿科临床杂志，2007，22（3）：236-2388. 肖志坚。骨髓增生异常综合征的规范化治疗。中国实用内科杂志，2007，27（14）：1091-10949. 肖志坚，郝玉书。骨髓增生异常综合征的治疗选择。中华内科杂志，2007，46（4）：265-26710. 徐泽峰，肖志坚。地汐他滨治疗骨髓增生异常综合征的研究进展。中华血液学杂志，2007，28（1）：61-6411. 聂玲，肖志坚。雷利度胺在恶性血液病治疗中的应用现况。国际输血及血液学杂志，2006，29：451-45412. 刘亮，

15、肖志坚。5-氮杂胞苷治疗骨髓增生异常综合征的研究现况。国际输血及血液学杂志，2007，30(5)：450-453表1 WHO的MDS分型标准（2001）亚型 外周血 骨髓难治性贫血(RA)难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞(RARS)难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD)难治性血细胞减少伴有多系发育异常和环状铁粒幼细胞(RCMD-RS)难治性贫血伴有原始细胞过多-I(RAEB-I)难治性贫血伴有原始细胞过多-II(RAEB-II)MDS不能分类(MDS-U)MDS伴有单纯del(5q)(5q-S)贫血无原始细胞或罕见 贫血无原始细胞或罕见血细胞减少(两系减少或全血细胞减少)无原始细胞或罕见无A

16、uer小体单核细胞ll09/L同RCMD血细胞减少原始细胞5%无Auer小体单核细胞ll09/L血细胞减少原始细胞5%19%有或无Auer小体单核细胞 ll09/L血细胞减少无原始细胞或罕见无Auer小体贫血原始细胞5%血小板数正常或增高仅有红系发育异常*原始细胞5%环状铁粒幼细胞15%仅有红系发育异常*环状铁粒幼细胞15%原始细胞5%髓系中2个系别中发育异常的细胞l 0%原始细胞5%无Auer小体环状铁粒幼细胞15%除环状铁粒幼细胞)15%外，余同RCMD1系或多系发育异常原始细胞5%9%无Auer小体原始细胞10%19%余同RAEB-I粒系或巨核系l系发育异常原始细胞5%无Auer小体巨核

17、细胞数正常或增加伴有核分叶减少原始细胞5%无Auer小体单纯del(5q) * 表中发育异常的定义是有发育异常形态学表现的细胞占该系细胞的10%或以上指占红系细胞的%；在RAEB亚型中有时也见到环状铁粒幼细胞15%表2 MDS最低诊断标准a（A） 必备条件（下面两个条件必须同时具备，缺一不可）下列细胞系别中一系或多系持续性减少（6个月）b 红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；巨核细胞系（PLT100109/L）排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾患C(B) 确定条件 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至

18、少10有发育异常，或环状铁粒幼细胞15 骨髓涂片中原始细胞占到519 典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH）d(C) 辅助条件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型临床特征，如输血依赖性大细胞贫血) 流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞组群 HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如RAS突变）显示有单克隆细胞组群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或）循环中祖细胞集落（集丛）形成显著而持久性减少 说明：a 符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊为MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需参考“辅

19、助条件”，以帮助确定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似MDS(HS-MDS)”b 如果同时有染色体核型异常，可6个月c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的诊断仍能成立。对于这类情况须加以说明d 典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为是“HS-MDS”e “辅助条件”无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准，如果没有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定期监测，以便确立MDS的诊断表3 儿童MDS的WHO分类拟议 MDS最低诊断标准：至少满足下述4

20、项中的2项 持续性不能解释的血细胞减少（贫血，中性粒细胞减少或血小板减少） 骨髓中髓系细胞至少2系发育异常 造血细胞有获得性克隆性细胞遗传学异常 骨髓中原始细胞5 MDS/MPD分类 I MDS/MPD JMML CMML(仅限继发性者) BCR/ABL()CML(Ph CML) IIDown综合征(DS)相关疾病 短暂性骨髓造血异常（TAM） DS髓系白血病 IIIMDS 难治性血细胞减少（RC）：外周血原始细胞2，骨髓原始细胞5 RAEB：外周血原始细胞219，或骨髓原始细胞519 RAEB-t：外周血或骨髓原始细胞2029 表4 IPSS积分标准及危度划分预后参数 积 分 0 0.5 1

21、.0 1.5 2.0骨髓原始细胞（%） 5 510 1120 2130染色体核型* 良好 中间 不良外周血细胞减少 01系 23系危度划分： 低危：0分 中危I：0.51分 中危II：1.52.0分 高危：2.5分* 预后良好核型：正常核型，Y，5q，20q。预后不良核型：复杂核型异常（3种异常），7号染色体异常。预后中间核型：除上述两类以外的其他核型异常。血细胞减少的标准：血红蛋白100g/L；中性粒细胞绝对数1.8109/L；血小板数100109/L。表5 修订(IWG的)MDS治疗反应标准aI 改变疾病自然病程 完全缓解（CR）：反应须持续4周b BM：bls5%c，各系细胞成熟正常，可

22、允许继续存在dysd，但要加以注明 PB：HGB110g/L； ANC1.0109/L； PLT100109/L，无bls，可继续存在dysd 部分缓解（PR）：反应须持续4周b BM：bls较治疗前减少50%，但仍5，不考虑有核细胞增生程度和dysc PB：同CR标准 骨髓CR：bls5，且较治疗前减少50%，但PB血细胞减少未恢复，如果PB达到下述HI标准，须加以注明 稳定（SD）：未达到PR标准，但无下述PD证据，8周 失败（Failure）：治疗中死亡或疾病进展 CR或PR后复发(Relapse)：有下列1项 BM中bls回复到治疗前水平 ANC或PLT较缓解/有效时的最高值减少50%

23、 HGB减少15g/L或依赖输血 进展（PD）：有下列1项 BM：bls 5者，增加50%，达到5 bls 5%10%者，增加50%，达到10 bls 10%20%者，增加50%，达到20 bls 20%30%者，增加50%，达到30 PB：ANC或PLT较缓解/有效时的最高值减少50%，HGB减少20g/L，依赖输血 生存时间的计算： 总生存时间（OS）：从进入治疗试验到任何原因死亡 无变故生存（EFS）：从进入治疗试验到治疗失败或任何原因死亡 无进展生存（PFS）：从进入治疗试验到PD或因MDS死亡 无病生存（DFS）：从达到CR到复发 特定原因死亡（CSD）：MDS相关死亡II 细胞遗传学反应：须用常规方法分析