注射剂-3滴眼剂

1、注射剂赵春顺Z；39943118中山大学药学院药剂室2016年10月1第十章灭菌制剂与无菌制剂第一节第二节第三节第四节第五节灭菌法和无菌操作法注射剂输液注射用无菌粉末眼用液体制剂2第三节 输液一概述二输液的制备三输液存在的问题及解决方法四输液举例3一概述输液（infusion solution）由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。电解质输液 NaCl脂肪乳 胶体溶液右旋糖苷40葡萄糖体液平衡类营养类血浆代用品类输液的种类4药物输液甲硝唑注射液 输液的质量要求无菌无热原澄明度 （可见异物、不溶性微粒）pH装量与含量安全性等渗/偏高渗渗透压稳定性降压物质5不

2、得添加抑菌剂 输液和小针剂的区别6第三节 输液一概述二输液的制备三输液存在的问题及解决方法四输液举例7二输液的制备 生产工艺及环境要求 包装材料的质量要求及处理方法 输液的配制、滤过、灌封 输液的灭菌 质量检查8生产工艺及环境要求9二输液的制备 生产工艺及环境要求 包装材料的质量要求及处理方法 输液的配制、滤过、灌封 输液的灭菌 质量检查10 包装材料的质量要求及处理方法输液包装材料 玻璃瓶 橡胶塞 隔离膜 塑料袋11 包装材料的质量要求及处理方法输液瓶质量要求和清洁处理输液瓶口内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封程度，在贮存期间，可能污染长菌。输液瓶应用硬质中性玻璃制成，物理

3、化学性质稳定，其质量要求应符合国家标准。清洗方法：有直接水洗、酸洗、碱洗等方法。25%的Na2CO3或12NaOH12 包装材料的质量要求及处理方法橡胶塞质量要求和清洁处理可压塞性，富于弹性及柔软性；针刺性好，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；具耐溶性，不致增加药液中的杂质；可耐受高温灭菌；有高度的化学稳定性；对药物或附加剂作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用。13 包装材料的质量要求及处理方法橡胶塞质量要求和清洁处理 碱煮洗除去表面的硬脂酸及硫化物2% NaOH 煮30min 酸煮洗除去表面的氧化锌、碳酸钙、镁离子1% HCl 煮30min 纯化水煮洗 30min 注射用水洗净 灭菌：干热灭菌12

4、5、热压蒸汽灭菌14 包装材料的质量要求及处理方法隔离膜目的：减少胶塞对药液的影响。材料：涤纶膜、聚丙烯薄膜处理：逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112-115热处理30min或煮沸30min， 再用滤清的注射用水动态漂洗备用。15 包装材料的质量要求及处理方法塑料袋质量要求和清洁处理 材料：聚丙烯或聚氯乙烯塑料； 特点：耐水耐腐蚀，具有无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性强的特点，可以热压灭菌 。 缺点：湿气和空气的可透过性，耐热性差。 塑料袋一般不洗涤，直接采用无菌材料压制。16二大容量注射液的制备 生产工艺及环境要求 包装材料的质量要求及处理方法 输液的配制、滤过、灌封

5、输液的灭菌 质量检查17 输液的配制、滤过、灌封车间洁净度配液滤过灌封灭菌新鲜水、浓配法、活性炭(脱色/热原/杂质)砂滤棒-垂熔玻璃滤球-微孔滤膜检查灌液-加膜-胶塞-轧铝盖 （100级）18 输液的配制、滤过、灌封n 灌装工作室的局部洁净度为100级；n 进入灌装机的容器应洁净。n 灌装误差按CHP规定为标准容积的0-2%。n 根据灌装工序的质量要求，灌装后首先检查药液澄明度，其次是灌装误差。19输液的配制、滤过、灌封20输液的配制、滤过、灌封21二大容量注射液的制备 生产工艺及环境要求 包装材料的质量要求及处理方法 输液的配制、滤过、灌封 输液的灭菌 质量检查22 输液的配制、滤过、灌封灭

6、菌：热压灭菌 121 30min；塑料袋109 45min从配液-灭菌不宜超过4h；灌封后-灭菌不得超过2h23输液的配制、滤过、灌封24二大容量注射液的制备 生产工艺及环境要求 包装材料的质量要求及处理方法 输液的配制、滤过、灌封 输液的灭菌 质量检查25量等渗/偏高渗抑菌剂 输液的质量检查无菌无热原澄明度 （可见异物、不溶性微粒）pH装量与含渗透压 安全性 稳定性 降压物质不得添加26第三节 输液一概述二输液的制备三输液存在的问题及解决方法四输液液举例27三主要存在的问题及解决方法（一）细菌污染（二）热原反应（三）澄明度问题（四）不溶性微粒28三主要存在的问题及解决方法（一）细菌污染 现象

7、：有些输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等 现象，有时即使含菌数很多，但外观上有任何变化。 后果：能引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。 染菌原因：主要是由于生产过程中严重污染，灭菌不彻底、瓶29塞不严松动、漏气等。三主要存在的问题及解决方法（二）热原反应原因：n 注射用水n 制备过程中染菌n 使用过程中输液器、输液管污染 84%30三主要存在的问题及解决方法（三）澄明度问题小白点纤维雾状物玻璃屑有色异物过滤时漏炭瓶壁挂水31(三)澄明度的问题注射液中常出现的微粒有碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌和结晶等。主要来源：（1） 原料与附加剂（2） 输液容器与附件（3）

8、 生产工艺以及操作（4） 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题32三主要存在的问题及解决方法（四）不溶性微粒问题原料与溶剂容器胶塞不溶性降解产物药液与容器相互作用 成分溶解，须加隔离膜贮存及使用过程药物的配伍、针刺胶塞使用针头终端过滤器33四输液举例例1碳酸氢钠注射液RNaHCO3注射用水50g至1000ml制备：取NaHCO3加水溶解，至全量，过滤，装入容器，溶液中通CO2约1min，至pH7.88，测含量，过滤，灌封，34115热压蒸汽灭菌30min。四输液举例注解：1.NaHCO3水溶液加热灭菌易分解，生成Na2CO3和CO2，使溶液pH升高，则会对机体产生刺激性甚至溶血等作用。可加入CO

9、2使分解逆向进行；由于瓶中加入CO2，NaHCO3又分解生成CO2，造成瓶内 压高，注意灭菌后勿骤冷、震动；2.3.因溶液pH较高，对玻璃腐蚀性较大，玻璃中的钙、镁离子能与药液反应生成沉淀。35四输液举例例2静脉注射脂肪乳剂R150g15g 25g至1000ml精制大豆油精制大豆卵磷脂甘油注射用水36第三节 输液一概述二输液的制备三输液存在的问题及解决方法四输液举例37第十章灭菌制剂与无菌制剂第一节第二节第三节第四节第五节灭菌法和无菌操作法注射剂输液注射用无菌粉末眼用液体制剂38注射用无菌粉末无菌分装产品冷冻干燥产品制与评价概述注射用注射用质量控第四节39 概述注射用无菌粉末又称粉针，临用前用

10、适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物。制备方法：溶剂结晶法、喷雾干燥法、冷冻干燥法适用药物：在水中不稳定的药物，如对湿热敏感的抗生素及生物制品。40 注射用无菌分装产品工艺：小瓶原料分装密封质检辅料成品41 注射用无菌分装产品4243 注射用无菌分装产品要求：n 原辅料均为无菌粉末n 物料流动性好、不易吸湿成块n 分装环境为100级洁净区44 注射用冷冻干燥产品优点：可避免药品因高热分解产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；含水量低，一般在13%范围内，真空干燥，不易氧化，有利于产品长期贮存；产品中的微粒物质少；产品剂量准确，外观优良。45原理：KMN46

11、注射用冷冻干燥产品工艺：小瓶注射用水原料溶解滤过灌注辅料冷冻干燥密封成品包装质检47 注射用冷冻干燥产品冷冻干燥步骤：n 预冻n 升华干燥n 再干燥n 密封48 注射用冷冻干燥产品常见问题及处理方法：1.含水量偏高 装入容器液层过厚，超过1015mm； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少； 真空度不够，冷凝器温度偏高等，解决方法：采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。49 注射用冷冻干燥产品常见问题及处理方法：2. 喷瓶 预冻温度过高，产品冻结不实， 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化， 同时加热升华，温度不要超过共熔点。解决方法：预冻温度在低共熔点下1020。50 注射用冷冻干燥产品常见

12、问题及处理方法：3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒解决方法：处方-加入填充剂，工艺-采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性。51 质量要求装量/装量差异可见异物不溶性微粒无菌热原52第十章灭菌制剂与无菌制剂第一节第二节第三节第四节第五节灭菌法和无菌操作法注射剂输液注射用无菌粉末眼用液体制剂53第五节眼用液体制剂一滴眼剂的概念和质量要求二药物的吸收途径及影响因素三滴眼剂处方设计与附加剂选用四滴眼剂的制备与举例54一滴眼剂的概念和质量要求滴眼剂（eye-drops）指由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂，也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形式包装

13、， 另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液。55一滴眼剂的概念和质量要求溶剂：水作用部位：眼球内或眼球外。常用做杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断之用，有的还可作滑润或代替泪液之用。56pH值不当而引起的刺激性，增加泪液分泌，导致药物流失，甚至损伤角膜。一滴眼剂正的常概眼可念耐受和pH质范围量为要59求.0。pH值68时无不适感觉，小于5.0或大于11.4有明玻璃眼容球器适：应按的注渗射透剂压澄范明围度相检当查于方0.6法；显的刺激性。色于1.5玻璃的或伤N塑或aC料l溶容液器，：超应过在制2照剂就度要有30明00显有用调节pH眼应外兼顾药术物后的的溶眼解用度、稳定求性绝、对滴眼剂质量要求刺5

14、无00的0L不x下适用。眼单检剂视量，包不装得并有不玻得璃加屑入。抑激菌性，的多要采求用，同时亦应考虑pH值对药菌混剂悬调。剂节滴剂眼：剂氯应化进钠行、药硼物酸颗、粒葡细萄度糖检等查。pH渗透压物吸收及药效的影响。一一般般眼规滴球定眼对含剂渗1要透5求压m无的以致感下病觉的菌不颗（如粒不对不得p得H检少敏出于感铜。9绿0假单，胞50菌m和的金颗黄粒色不葡得萄超球过菌10）。不无菌应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块微生物限度一般滴眼剂是多剂量剂型，病人在多次使用时，很易染菌，所以要加抑菌剂，澄明度-可使增见它大异在粘被物度污可染延后长，药于物下在次眼再内用停之留前时恢间复，无从而菌增。强因药此物要

15、的求作抑用菌。剂减作少用刺迅激速性（。即在粘度混悬剂滴眼剂应进行药物颗粒细度检查1一合般适2规h的内定粘达含度到1在5无4菌m.0以）5下。.0的cP颗as粒之不间得。少于粒度装量与含量90，50m的颗粒不得超过10。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结5块7稳定性二药物的吸收途径及影响因素 吸收途径58二药物的吸收途径及影响因素吸收途径 经角膜渗透吸收-药物需具有适宜的亲水亲油性-药物渗透系数和分子量有关 不经角膜渗透吸收结膜吸收巩膜吸收59二药物的吸收途径及影响因素影响药物吸收的因素 药物分子量 pH与pKa 药液的流失 刺激性 表面张力 粘度与泪液混合MC, CMCNa, HPMC60硼溶解

16、度、稳定性、刺激性、吸收及药效三处方设常计用与缓冲附盐：加剂的选择磷酸盐缓冲液：NaH2PO4-Na2HPO4硼酸盐缓冲液：硼酸硼砂类缓：冲硝液酸：苯p0.002-0.005%有机滴眼剂质量要求调节：氯化、酸、葡萄糖等。pH6-7.5；柳硫，酸性中不稳定；眼球对渗透压感觉不如对pH敏感。pH渗透压无菌季铵盐类：苯扎氯铵；苯扎溴铵；醇类：三氯原叔辅丁料醇，弱酸中作用好，与碱有配伍禁忌；容器酯类：尼泊金工艺微生物限度酸类：山梨酸澄明度-可延见长异药物效、减少刺激性。适合粘度4.05.0cPas粘度粒度MC, CMCNa, HPMC, PVA, PVP装量与含量稳定剂、增溶剂、助溶剂稳定性61四滴眼剂的制备 药物性质稳定 药物不耐热无菌操作 眼部手术或外伤用制剂- 注射剂工艺，单剂量包装62自来水原料 成品（ 入库 配制原水处理 包装粗滤纯水 印字蒸馏 灯检 灭菌注射用水63 洗涤精滤灌装冷却封口过滤灭菌过滤滴眼瓶塞子）四滴眼剂的制备例1氯霉素滴眼剂R氯霉素硼 酸 硼 砂 柳硫灭菌蒸馏水0.25g1.9g0.038g0.04g至100ml制备：稀配法64四滴眼剂的制备例2磺