2染色体异常与疾病

1、第七章 染色体病,本章重点,第一节,人类正常染色体,一、人类中期染色体形态结构,人类染色体按照着丝粒的位置，分为三种类型：,1/25/8,5/87/8,7/8,中部,亚中部,近端部, 末端处,二、人类正常核型,正常男性：46，XY,正常女性：46，XX,1960，在美国丹佛（Denver ）；1963，在英国伦敦；1966，在美国芝加哥，召开三次人类细胞遗传学的国际会议：制定和修订了描述有丝分裂中人类染色体的一套标准命名系统 Denver体制,（二）、非显带染色体核型及识别,11,染色体总数，性染色体,正常男性核型：46 ，XY,正常女性核型：46 ，XX,（三）染色体显带与显带染色体的命名,

2、G-显带：是最常用的显带方法,1、染色体显带技术,Q-显带：荧光显带，同G显带带纹,所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversed band）。,R显带,C-显带：着丝粒显带,特异显示近端着丝粒染色体,N带（NOR）：,2、 染色体显带核型的命名,1p12,1号染色体界标、区、带命名示意图,1971年巴黎会议公布人类细胞遗传学命名的国际体制(InternationalSystem for CytogeneticNomenclature, ISCN),显带染色体（人类1号染色体）,带的描述： 染色体号 臂的符号 长臂q;短臂p 区的序号 带的序号,1q32,1q32,第二

3、节,染色体畸变,一、染色体数目异常,(一) 整倍体异常及其产生机制,染色体数目加倍后的草莓(上),野生状态下的草莓(下),无籽西瓜(三倍体西瓜),四倍体葡萄,二倍体葡萄,1、三倍体(triploid),迄今只有10余例胎儿活到临产前和出生时的报告。 核型有：69，XXX； 69，XXY； 69，XYY 及二倍体/三倍体 症状：智力低下，身体发育障碍、多发的畸形、外生殖器畸形。生命力低下，多在生后一周内死 亡。,三倍体产生机制：,2、 四倍体(tetraploid),第一次复制,第二次复制,核内复制（连续复制两次）：,4n=4,2n=2,肿瘤细胞 较常见,核内有丝分裂（核没有消失）,2n=2,4

4、n=4,（二）非整倍体异常及其产生机制,46条,46条,1、非整倍体改变的类型,（1）单体型(monosomy)：,45，X,（2）三体型(trisomy)：,21三体综合征先天愚型,（3）多体型(ploysomy)：,如：48，XXXX 49，XXXXX,（4）复合非整倍体：,如：48，XX，+21，+22,46，XX，-21，+16,2、非整倍体异常产生机制,细胞分裂时，某些染色体没按正常的机制分离，从而造成两个子细胞中染色体数目的不等分配。,单体型,三体型,造成嵌合体出现,减数分裂（同源染色体分离）,减数分裂（姐妹染色单体分离）,精子（卵子）,精（卵）原细胞,生殖细胞形成过程（示减数分裂

5、）,减数分裂I不分离 减数分裂II不分离 减 I不分离 减II不分离,n+1,n+1,n-1,n-1,n+1,n-1,n,n,次级不分离,减数分裂不分离,47/45嵌合体个体,46/47/45嵌合体个体,(2) 染色体丢失(loss)或后期延迟(anaphase lag),在减数分裂或有丝分裂中，一对同源染色体或一对姐妹染色单体中的一条没能进入任何一个子细胞中，结果造成其中一个子细胞少了一条染色体，称染色体丢失。,染色体丢失可导致亚二倍体,受精卵,核型：45，X/46，XX,着丝粒未与纺锤丝相连,45，X,46，XX,行动迟缓、发生后期延迟,染色体丢失发生在减数分裂中,MI分裂同源染色体丢失,

6、MII分裂姐妹染色单体丢失,嵌合体 (mosaic),例：46，XX / 47，XX，+21 45，X / 46，XX / 47，XXX,例：第二次卵裂中X染色体不分离,47, XXX,45, X,45, X / 46, XX / 47, XXX,第二次有丝 分裂后期染 色体不分离,例：第二次卵裂中X染色体丢失,46, XX,45, X,46, XX,45, X / 46, XX,X染色体 丢失,二、染色体结构畸变,分为平衡的畸变 和不平衡的畸变,（一）、染色体结构异常类型：,部分单体型(partial monosomy),中 间 缺 失,末 端 缺 失,末端缺失(terminal delet

7、ion),简式：46，xy，del（4）（q27） 详式： 46，xy，del（4）（pter q27:）,46, XX(XY), del(5)(qter p15:),中间缺失(interstitial deletion),4q13,简式：46，XX，del（4）（q13q25） 繁式：46，XX，del（4）（pterq13：q25qter）,一条染色体发生两次断裂，两断裂点中间片段旋转180重接，造成染色体上基因顺序的重排。,臂内倒位,臂间倒位,臂内倒位,臂间倒位,倒位(inversion，inv),倒位(inversion，inv),倒位环(inversion loop),臂间倒位(pe

8、ricentric inversion),臂间倒位(pericentric inversion),倒位环(inversion loop),染色体臂间倒位是常见的染色体异常之一，在人群中发生的概率约1%-2%，其中最常见的是9号染色体臂间倒位。已有报道亚洲人群中，9号染色体臂间倒位在新加坡胎儿中发生率为1.2%，韩国新生儿中发生率为1.9%，日本人群中发生率为1. 95%，中国新生儿中发率为0. 82%。,臂间倒位,两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接。,（1）相互易位(reciprocal translocation),46，XY，t（4；20）（q25；q12） 46，XY，t（4

9、；20）（4pter4q25:20q1220qter； 20pter20q12:4q254qter）,平衡易位携带者,平衡易位携带者 表型正常，但其 后代可能患病。, with no loss of genetic material,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂中期1时将形成四射体。,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB, CD)；一种为易位携带者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色体。,对 位： AB CD AD CB 邻 位1： AB CB AD CD 邻 位2： AB AD CB CD 3：l： AB CB CD AD CB CD AD AB,3：l：

10、CD AD AB CB AD AB CB CD,相互易位(reciprocal translocation),只发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式,罗伯逊易位携带者只有45条染色体，但表型一般正常,14,21,罗伯逊易位(robertsonian translocation),罗伯逊易位(robertsonian translocation),正常,14/21平衡易位携带者,易位型 先天愚形,21单体型 (流产),14单体型 (流产，未发现),14三体型 (可能致死,未发现),14,21,两条染色体发生三处断裂，一条染色体的断片插入到另一条染色体中。可插在同源染色体上或非同源染色体上。,重复

11、（duplication，dup）,同源染色体,一条染色体的长短臂同时各发生一次断裂后，两断端彼此重新连接。,环状染色体(ring chromosome，r),环状染色体(ring chromosome，r),等臂染色体(isochromosome，i),等臂染色体(isochromosome，i),X染色体,简式：46,X,i(X q)；详式： 46,X,i(qter cen qter),等臂染色体(isochromosome，i),细胞内染色体的数目减少一条，并产生缺失。,双着丝粒染色体(dicentric chromosome，dic),B；末端缺失 C:中间缺失 D:环状染色体 E:

12、插入 F:重复,A,B,C,D,E,F,A B C D E F,A: 相互易位 B: 罗伯逊易位 C: 臂内倒位（短臂） D:臂内倒位（长臂） E: 臂间倒位 F: 等臂染色体,（二）、染色体结构畸变的传递,1、有丝分裂的传递,倒位环(inversion loop),由平衡倒位携带者传递： 形成倒位环,2、减数分裂的传递,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB, CD)；一种为易位携带者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色体。,2、减数分裂的传递,（三）、染色体畸变的后果:,染色体异常是造成流产的重要原因，在流产儿中

13、约65有染色体异常。 在染色体异常的流产儿中以x单体型最多。,自发流产胎儿染色体异常发生率,单体型、三体型、部分单体型、部分三体型。 最常见的是三体型，其中21三体和性染色体三体最多；单体型主要是X单体型。,带有染色体结构畸变但表型正常的个体。,婚后常有较高的流产、死胎率和新生儿死亡率，并可生育各种畸形儿。,第四节,染色体病,染色体病,染色体病达100多种。,常染色体病,智力低下、生长发育迟缓、伴有五官、四肢、内脏及皮纹等方面的多发畸形。,性腺发育不全、两性畸形、生育力下降或者智力低下等。,一、常染色体病,（一）、唐氏综合征 (先天愚形，21三体综合征，Down syndrome),1866年

14、由英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS),1、先天愚型发病率,出生婴儿发生率 1/600-1/800,半数以上病例在妊娠早期自然流产,2、临床表现,智力低下,生长发育迟缓,特殊面容,多发畸形,眼裂小 眼距宽 小耳垂 两眼裂外侧上斜 鼻梁低平 张口伸舌流涎,又称“伸舌样痴呆”,皮纹特点：,患者 50%,正常人 2%,男性患者没有生育力，而极少数女性患者可 生育； 患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病； 患者白血病的发病率为普通人群的15倍，也 是患者死亡原因之一。 患者的平均寿命约为30岁。50的患儿在5 岁前即死亡。其他年龄组的死亡率比一般 人群

15、高56倍。只有8的患者活过40岁， 2.6活过50岁。,年龄20岁 25岁 30岁 35岁 38岁 40岁 42岁 45岁风险 1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25,随母亲年龄增加发病率升高？,3、主要核型及产生的原因：,原因：,由于减数分裂时21号染色体不分离所致。95来源于母亲，其中有80是第一次减数分裂时的不分离。,（标准型、游离型，占95）,Normal meiotic division and fertilization,Nondisjunction in Down syndrome,（约占24 ）：,原因：,受精卵早期卵裂

16、时发生21号染色体不分离，形成嵌合体。,嵌合型核型:46,XX(XY)/47,XX(XY),+21 形成机制,（约占22.5）,正常,14/21平衡易位携带者,易位型 先天愚形,21单体型 (流产),14单体型 (流产，未发现),14三体型 (可能致死,未发现),图注：母亲为14/21染色体平衡易位携带者所生的两个14/21易位型先天愚型患儿。,携带者核型： 45，XX（XY），-21， -21,+t（21；21)（p11；q11）,(二)、18三体综合征(Edwards syndrome),发病率1/4 0001/5 000 活婴 男女比例为 1 : 4 大多数18三体的胚胎发生流产，出生儿

17、的平均寿命只有两个月，但有个别个体可存活数年甚至15年以上,1960年Edwards首次报导。,主要临床表现,智力低下，生长发育障碍。 头长而枕部凸出，小眼，眼距宽，内眦赘皮，嘴小，小颌，耳位低，耳廓畸形。 95%的患者有先天性的心脏病。,特殊握拳姿势: 3、4指向掌心，1、2、5重叠其上。指甲发育不全，手指弓形纹过多，约 13患者为通贯掌。 下肢最突出的是“摇椅样底足”。,核型：,46，XX（XY）/47，XX （XY），+18,易位型,占80%,占10%,图注：嵌合型18三体患者（46，XY/47，XY，+18）及其母亲。,1960年由Patau首先描述此病，又称为13三体综合征。,新生儿

18、发病率约为1/4000-1/10000，女性多于男性。母亲高龄可能是原因之一。 13三体是一种严重的疾患，99%的13三体型胚胎导致流产，出生儿大多在6个月内死亡。,（三）、13三体综合征(Patau综合征),主要临床表现,严重智力低下，生长发育迟缓，存活率低，多死于婴儿期。 颅面部畸形：小头，前脑发育差，眼球小，常有虹膜缺损，2/3患儿有上唇裂，并常伴有腭裂。, 常见多指（趾），手指弯曲变形、通贯手，马蹄内翻足。,核型： （1）47，XX（XY），+13， 80 （2）46，XX（XY）/47，XX （XY），+13 ， 5% （3）易位型， 46，XX（XY）， -14，+t（13q；14

19、q）。 1015,（四）、5p综合征(猫叫综合征，Cri-du-chat syndrome),1963年由Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又称为猫叫综合征 发病率约为1：50000 核型与遗传学 ：本病是5p15缺失引起（ 80为单纯缺失） 核型：46, XX(XY), del(5)(p15),配子形成过程中或者受精卵卵裂时5号染色体断裂。,（一）、先天性睾丸发育不全症（Klinefelter Syndrome）,在男性中1/850 ；在精神病患者或刑事收容所中占1/100，在不育的男性中占1/10。,又称为原发性小睾丸症，患者性染色体为XXY，故亦称之XXY综合征。,1

20、942年，Klinefelter首先报道。,发病率：,性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻。 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 性染色体病的共同特征： 性征发育不全或畸形、智力较低。,患者身材高，四肢长；,临床表现,患者男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须，体毛少，阴毛分布如女性，生殖器小等，约25%患者有乳房发育。,Klinefelter syndrome,核型与遗传学,占80,占15,卵子发生中XX染色体不分离(60%） XX Y XXY 47，XXY 精子发生 中XY不分离 X XY

21、 XXY 47，XXY,1961年，Sandburg首先描述 核型为 47，XYY,发病率为 0.11男性,男性精神病患者中占为 3/100,180 cm：1/200 190 cm：1/30 200 cm：1/10,(二)、XYY综合征,表型一般正常，身材高大，常超过180cm，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。 易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,核 型,精子形成过程中,YY不分离 23,X 24,YY 47,XYY,1938年，Turner首先描述,1954年，发现患者的 X 染色质呈阴性,1959

22、年，Ford证实患者核型为45, X,发病率为1/2 0001/5 000女性，原发闭经中占1/3，在自发流产胎儿中可高达18%20%，本病在怀孕胎儿中占1.4%，其中99%流产，在子宫内不易存活。,（三）、性腺发育不全 (Turner syndrome，Turner综合征),身材矮小(120m-140m)， 性发育幼稚，外生殖器和乳房幼稚型，乳间距宽， 性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、不育。 肘外翻，上眼睑下垂，后 发际低， 50%有蹼颈，皮肤色素增多。 智力正常或轻度障碍。,临床表现：,核型与遗传学:,（1）X单体型：45，X（约占60）,起源于减数分裂x染色体的不分离。其中80源于父亲减

23、数分裂。,：（约占30）,本征患儿多数智能发育正常，因此，改善其最终成人期身高和性征发育是保证患儿心理健康的重要措施。 诊断明确后，即可用基因重组人生长激素，每日0.15Ukg皮下注射，可使患儿身高明显出长。如合并口服司坦唑醇（stanozolol，康力龙），每日2550gkg，则效果更显著。,用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达12岁以上时即可给予口服小剂量雌激素治疗，以促使乳房和外阴发育，如：妊马雌酮（premarin），自每日 310g开始，根据临床效果逐步增加剂量；或乙炔雌酚（1020gd）；或己烯雌酚（0.10.5mgd）。极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其自然

24、流产率和死胎率极高，且30活产子代患有染色体畸变，以45，X46，XX和47，XX（或 XY），21多见。,（三）、X三体综合征,多数女性外形、性功能与生育力都是正常的，只有少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经。大约2/3病人智力稍低，并有患精神病倾向。,核型47，XXX，一些患者为嵌合型。少数患者有4至5条X染色体，一般X染色体越多，智力损害和发育畸形愈严重。,（四）、 脆性X综合征( fragile X ),脆性部位 ( fragile site ):,脆性 X 染色体（fra X ）：,（1）、发病率：,在男性中发病率为1/12501/1350，男性智力低下者中约有10% 20%由本病引起。也是男性智力低下多余女性的原因。,中度智力低下，语言障碍，性情孤僻，四大一低的特征（大头、大耳、大下颌、 大睾丸、低智商）一般为男性发病，女性携带者可有轻度智力低下。,临床症状：,（1）细胞遗传学检测具有fraX 染色体; （2）发现致病基因FMR-1位于脆性部位; （3）FMR1Gene5非翻译区（CGG）n动态重复。,234567891011121314151617,FMR1 Gene,