抗肿瘤药教学课件

1、,第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,人民卫生出版社 第7版,武汉生物工程学院制药工程系 柯 贤 炳,第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents,7.1 生物烷化剂,7.2 抗代谢药物,7.3 抗肿瘤抗生素,7.4 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,7.5 肿瘤治疗的新靶点及其药物,正常细胞与癌细胞的区别,当正常细胞发生无法修复的损伤时，会进行细胞凋亡(图A)。 但癌细胞并不受到控制，反而持续进行生长复制。(图B)。,癌细胞的演变,癌组织在显微镜下具有鲜明的外观，主要是有大量分裂中的细胞、变大的细胞核、细胞大小与形状改变、失去细胞特化的特征、失去正常组

2、织结构和细胞间的边界变的不明显。,形态学,肿瘤概况,细胞过度增殖；受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构。有的可以转移到其它部位，危及生命。 肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤（癌症） 恶性肿瘤（癌症）=癌+肉瘤+癌肉瘤,致癌 因素,化学因素,物理因素,生物因素,致癌因素,1. 多环芳烃（化工材料） 2. 亚硝胺类 3. 其他 (苯并芘；黄曲霉素),病毒 细菌 霉菌,恶性肿瘤的治疗手段,严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病,手术治疗 放射线治疗 化学治疗（药物治疗）,当前治疗手段：,1. 直接作用于DNA 生物烷化剂（包括金属

3、铂配合物）、抗 肿瘤抗生素、DNA拓扑异构酶抑制剂 2. 干扰DNA合成的药物 抗代谢药物 3. 作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分 4. 新靶点（补上）,抗肿瘤药分类-按靶点（*）,抗肿瘤药分类作用原理和来源（*）,1.生物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、顺铂 2.抗代谢药物：巯嘌呤、氟尿嘧啶、甲氨蝶岭 3.抗肿瘤抗生素：DNA（多肽、蒽醌） 4.天然抗肿瘤药：喜（DNA）长紫（微管，有丝分裂） 5.新靶点药物：蛋白酪氨酸激酶抑制剂（生长和分化调节）、单抗(VEGF),7.1 生物烷化剂 Bioalkylating Agents,生物烷化剂的定义、原理（*）,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有

4、活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA发生断裂 （如DNA） （如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）,毒副反应及缺点,属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 易产生耐药性而失效,烷化剂分类-按化学结构,7.1.1 氮芥类 7.1.2 乙撑亚胺类 7.1.3 亚硝基脲类 7.1.4 磺酸酯类 7.1.5 金属铂配合物,盐酸氮芥,塞替派,白消安,卡莫司汀,顺铂,芥子气：糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身

5、中毒；对淋巴癌有治疗作用。,7.1.1 氮芥类,氮芥：强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。,氮芥类药物结构特点和分类（*）,载体部分： 影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。 R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等,烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基,根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥,烷化剂的作用过程-脂肪氮芥,生理pH7.4时，脂肪氮芥的-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度；作用

6、强，但抗瘤谱广，选择性差，毒性大。,慢,快,快,慢,芳环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）。 反应速率仅取决于烷化剂的浓度；抗肿瘤活性降低，毒性降低 。,慢,快,烷化剂的作用过程-芳香氮芥,盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,环磷酰胺的代谢途径,正常组织,酶,肝脏 酶,酶,正常组织,Prodrug,（膀胱毒性）,7.1.2 乙撑亚胺类-塞替派,酸不稳定，不能口服；须通过静脉注射给药。 肝P450酶系代谢生成替派（PO）而发挥作用：塞替派可认为是替派的前药。 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺

7、癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。,直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用,7.1.3 亚硝基脲类,卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀,均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 -氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,7.1.4 磺酸酯类,白消安 属于非氮芥类烷化剂 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,

8、7.1.5 金属铂配合物,第一代：顺铂是上世纪70 年代开发的铂配合物。 第二代：卡铂(碳铂)是上 世纪80年代开发的铂配合物。 第三代：奥沙利铂是1996年 上市的新型铂类抗肿瘤药物。,顺铂 Cisplatin,稳定性-室温,顺铂在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存 加热至170时即转化为反式 溶解度降低，颜色发生变化 至270熔融, 分解成金属铂,顺,反,稳定性-水溶液,水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，生成水合物 进一步水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 迅速完全转化为顺铂，临床上不会导致中毒危险,顺,反,制剂,通过静脉注射给药 供药用的是含有甘

9、露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液 pH 在3.5-5.5 间,顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用),作用机理,卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。,同类药物：卡铂,奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手

10、性铂配合物。临床上用其R,R构型。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用。,同类药物：奥沙利铂,小节,抗肿瘤药物的分类 生物烷化剂的定义和分类 氮芥类药物结构特点 重点药物 盐酸氮芥 环磷酰胺 顺铂,7.2 抗代谢药物 Antimetabolic Agents,抗代谢药物的定义、原理（*）,通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排

11、原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。,电子等排体原理,C,N CH,O NH CH2,F,Ne,OH,HF,NH2,OH2,CH3,NH3,CH4,69,指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。,生物电子等排体 bioisostere,生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。 意义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似、相关或相反的生物活性。 运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且

12、还可生产该药物的拮抗药。这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。,比较：抗代谢药物与烷化剂,抗代谢药物： 抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使DNA等丧失活性的药物。,简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。,临床应用,相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄； 用于治疗白血病、绒

13、毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性较少。,抗代谢物的结构特点,结构与代谢物很相似： 将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理：以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢药物有： 2.1 嘧啶拮抗物 2.2 嘌呤拮抗物 2.3 叶酸拮抗物,氟尿嘧啶（*）,巯嘌呤（*）,甲氨蝶呤（*）,7.2.1 嘧啶拮抗物,可以和巴比妥类结构对比记忆,（注射剂中最常用的抗氧化剂）,氟尿嘧啶,尿嘧啶,胞嘧啶拮抗剂-盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。 治疗急性粒细胞白血病。 与其他

14、药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,7.2.2 嘌呤拮抗物,嘌呤类代谢物,腺嘌呤和鸟嘌呤：是DNA和RNA的重要组成部分。 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。 嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,鸟嘌呤,腺嘌呤,次黄嘌呤,巯嘌呤,高度概括：产生的硫代肌苷酸，竞争抑制两个酶，阻止了肌苷酸的两个正常转化。,次黄嘌呤,次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）,两酶,两产物,水溶性差：药动学、制剂不利,肿瘤组织pH值较正常组织低，可被肿瘤细胞选择性的分解，释放出6-MP,巯嘌呤衍生物,（磺巯嘌呤钠）,7.2.3 叶酸拮抗物,甲氨蝶呤,甲氨叶酸？,谷氨酸：2-氨基戊二酸,甲氨

15、蝶呤,甲氨蝶呤的作用机理图示,（与巯嘌呤相似）,(甲酰四氢叶酸钙),第三节 抗肿瘤抗生素anticancer antibiotics,简 介,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 现已发现多种抗肿瘤抗生素。 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板。,分 类,多肽类抗生素 放线菌素D 博莱霉素 蒽醌类抗生素 多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌,多肽类：放线菌素D、博来霉素,蒽醌类：米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素,20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素,阿霉素,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 anticancer compounds from plants and the

16、ir derivatives,简 介,从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分 属于天然药物化学的内容 在天然药有效成分上进行结构修饰 半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物 近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分,一、喜树碱类（camptothecins）,喜树碱 10-羟基喜树碱,喜树；从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。,gng,喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。 10-羟基喜树碱毒性比

17、喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。,一、喜树碱类（camptothecins）,二、长春碱类,为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱， 与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管,长春花,三、紫杉醇类（Taxol ）,抑制聚合状态微管解聚的药物 紫杉醇：从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌 从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料 多西紫杉醇（多西他赛）：1996，FDA。,紫杉醇简介,最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市 缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性。 已有三种合成方

18、法，但无工业应用价值。,红豆杉,第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物 new targets and the related drugs,一、肿瘤细胞信号传导（生长、分化调节）,其他信号 转导靶分子,蛋白激酶C 抑制剂,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。 尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit -TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。,伊马替尼,尼罗替尼,二、肿瘤血管生长抑制剂,肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液供给氧气和营养。 抑制新血管：抑制肿瘤生长、