第二十一章 透皮给药系统-1

1、第二十一章经皮给药制剂12内容提要o经皮给药制剂是通过皮肤使药物吸收入体内发挥全身作用的新剂型。如何迅速突破皮肤屏障， 递送药物透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环是经皮给药制剂的关键技术所在。内容要求o 掌握影响药物经皮吸收的因素；o 熟悉皮肤的基本生理结构与吸收途径；o 熟悉经皮吸收制剂的分类；o 熟悉常用的经皮吸收促进剂种类及其特性。3第一节概述o 经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又称经皮治疗系统(Transdermaltherapeaticsystems,TTS)是指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环的一类制剂。o 剂型：

2、贴剂(patches)4经皮给药与口服给药的比较 Oral deliveryGI absorptionFirst-passLiverSkinTargettissuePharmacological Response5Systemic circulationPortal circulation举例2：硝酸甘油透皮控释剂6经皮给药与口服给药的比较7EE = Ethinyl Estradiol透皮给药制剂的发展o 1979年美国上市第一个TransdermScop抗晕动药物东莨菪碱（Alza）o 1981年抗心绞痛药硝酸甘油的透皮吸收制剂制剂用于临床o 随后出现了很多具有全身治疗作用的经皮吸收制剂，包

3、括硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、 左炔诺酮等。8透皮给药制剂的发展1971年药物控释透皮给药贴剂专利（Alza）9药物储库高分子控释膜透皮给药制剂的发展1979年第一个产品：东莨菪碱透皮给药贴剂 治疗晕动症10药物递送系统市场Source: IMS America - Drug delivery based products11All Other Transdermal2%8%Implant10%Oral CR 60%Inhalation 27%经皮给药制剂产品oFentanyl(芬太尼, 主要用作止痛剂 )Nitroglycerin(硝酸甘油，抗心绞痛)ooEstra

4、diol(雌二醇, 雌激素调节剂 )12芬太尼经皮给药制剂 DuragesicoooDuragesic1984年上市，第三个TTS。每72h（3天）给药一次。该经皮给药制剂由保护层、背衬层和粘胶层组成。药物分散在粘胶层。13经皮给药制剂的优点oo可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，避免峰谷现象，降低药物毒副作用；ooo减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异；患者可以自主用药，发现副作用是及时停止用药。14经皮给药制剂的不足o药物透过皮肤的速度和量有限，不适合要求起效快的药物和剂量大的药物；oo不适合对皮肤有强烈刺激性、致敏性的药物

5、；药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。15第二节药物经皮吸收一、皮肤的基本生理结构角质层屏障功能表皮层活性表层皮肤真皮层16皮肤的基本生理结构17毛孔表皮层汗毛皮脂腺真皮层竖立肌神经丛皮下组织毛细血管汗腺毛囊皮肤的基本生理功能o皮肤是机体中最大和最重的器官。o保护机体不受病原体入侵屏障作用。o阻止体内水分的散失。o调控体温。o保护体内其他器官。o可分泌黑色素保护机体免受紫外线的伤害。18体温控制-GOOSEBUMPSWhen you are cold the muscles around the hairs in the skin contract and the hairs become

6、 erectHairs trap a layer of warm air reduces heat loss.warmcold19二、药物经皮吸收途径n经表皮途径(transepidermalroute)：透过角质层和活性表皮，进入真皮，扩散到毛细血管进入体循环的吸收途径。n经附属器途径(appendagealroute)：通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器吸收。20药物经皮吸收途径21药物经表皮途径吸收o细胞间质途径(intercellular route)：药物通过角质间类脂双分子层到活性表皮；细胞途径(transcellularroute)：药物穿过角质细胞达到活性表皮。o22三、影响药物经

7、皮吸收的因素n生理因素n药物理化性质n剂型因素23(一)生理因素ppp种属：猪皮透过性接近于人皮性别：男性比女性皮肤厚年龄：成熟新生儿的皮肤透过性与成人相当；老年人皮肤透过性显著小于青年人。部位：不同部位皮肤厚度不同。皮肤状态：角质层的屏障作用（是否破坏）；皮肤的水化作用皮肤温度：温度升高，药物透过加快pppp代谢作用：酶含量低，血流量低24(二)药物理化性质oTDDS首选药物：nnn一般是剂量小、作用强的药物；半衰期短需要频繁给予的药物；常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。25举例：芬太尼(Fentanyl)n 剂量：0.0250.1mg-剂量小n 适应症：镇痛药，用于癌症止

8、痛治疗；用于治疗需要应用阿片类止痛药物的重度慢性疼痛。-需长时间给药n 注射给药半衰期约3h.26举例：硝酸甘油（Nitroglycerin ）n 剂量：2mg/d-剂量小n 舌下含服：每次片（0. 3mg或0.6mg）3-4次/d给药频繁n 适应症：心绞痛急性发作、急性左心室衰竭。n 舌下给药半衰期约5min.-半衰期短n 肝脏首过效应口服药效低27(二)药物理化性质p分配系数与溶解度：nn脂溶性适宜的药物易通过角质层活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难以分贝进入活性表皮。经皮吸收的药物需有适宜的油水分配系数，最好在水相和油相中均有较大溶解度。n28(二)药物理化性质p分子大小与形状：n分

9、子量500的药物较难透过角质层（例如:芬太尼：334.6；硝酸甘油：227.09）药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比。分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小线形分子比非线形分子容易通过角质层nn29(二)药物理化性质p熔点：nn熔点低的药物容易透过角质层。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度。低熔点的药物晶格能（拆开1mol离子晶体吸收的能量）较小，在介质中的热力学活度较大。30(二)药物理化性质p pKa：n很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。表皮pH值：4.2-5.6；可根据药物的pKa，在TTS制剂中加入pH

10、调节剂，调节药物离子型和非离子型比例，提高其经皮透过率。n31(二)药物理化性质p 分子结构：n若药物分子具有氢键的供体或受体，会与角质层的类脂形成氢键，对药物经皮吸收起负效应。手性药物其左旋和右旋体会有不同的经皮透过性n32(三)剂型因素p 剂型：nn剂型影响药物的释放。药物释放越快，越有利于药物经皮吸收。p基质：n药物与基质和皮肤之间的亲和性，存在竞争关系。药物与基质亲和力太强时不利于药物释放；太弱时不利于载药。33(三)剂型因素p pH：nTDDS内的pH值可影响有机酸和有机碱药物的解离程度。p药物浓度和给药面积：n药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯

11、度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。给药面积越大，吸收量越大。n34(三)剂型因素p 透皮吸收促进剂：n制剂中加入透皮吸收促进剂可提高药物的吸收速率。处方中透皮吸收促进剂量过小，起不到促进吸收的作用；添加量过多，对皮肤产生刺激。n35四、药物经皮吸收的促进方法n化学方法n物理方法n药剂学方法36(一)化学方法o经皮透过促进剂(percutaneouspenetrationenhancers)物质。是能增强药物经皮透过性的一类o理想的经皮透过促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。37常用的透皮吸促

12、收渗机促制进：与剂角质层脂质相互作用，对药物的增溶缺点：刺激性、恶臭oo月桂氮卓酮及其同系物；有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺；oooo有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；表面活性剂：常用非离子表面活性剂角质保湿与软化剂：N-甲基吡咯酮、水杨酸类；促渗机制：增加药物的溶解度；萜烯类：薄荷醇、樟脑改、善柠药檬物烯在等组。织中的溶解性。38月桂氮卓酮ooAzone，是强亲脂性物质，油水分配系数为6.21.Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过。ooo对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。透

13、皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1%5%。Azone促透作用起效缓慢，常与其他促进剂合用，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用。39(一)化学方法o离子对(ionpairs)离子型药物难以透过角质层，通过加入与药物带相反电荷的物质，形成离子对，使之容易分配进入角质层类脂。扩散进入水性的活性表皮后离子对解离，继续扩散到真皮。o如：双氯芬酸、氟比洛芬等药物与有机胺形成离子对后，可显著增加其经皮透过量。40(二)物理方法o离子导入法o超声导入法o微针技术o无针头注射给药系统o电致孔法411、离子导入技术（iontophoresis）o 离子导入技术是利用电流将离子型药物经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部

14、组织或血液循环的一种生物物理方法。42影响离子导入有效性的因素：o 药物的解离性质:药物的导电性能越好，导入的效果越好。o 药物的浓度:药物的浓度高，导入的药量增多。o 介质的pH值。o 电流:离子型药物的透过速度应与电流强度成正比。432、超声导入技术(sonophorsis)o 超声导入技术利用具有高能量和高穿透率的超声波促进药物经皮透过的技术。o 特点：nnn安全性好，超声导入停止后皮肤屏障恢复快。选用药物范围广，不限于电离型和水溶性药物透皮深，无电刺激，更适合于生物大分子442、超声导入技术早期：辅助治疗（温热作用、促进血液循环、局部按摩等）Fellinger和Schmid将超声波技术

15、应用于药物的透皮吸收45超声导入的原理：p超声波改变皮肤角质层结构n在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。p通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道n在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传递通道。463、微针导入技术o 微针导入技术通过微针的穿刺作用在皮肤角质层上形成直径为微米级的空洞，实现药物导入。473、微针导入技术o 微针为高10-2000m、宽10-50m的针。微针能穿破角质层。48Macroflux 微针导入技术494、无针头注射给药系统o无针头溶液注射给药系统是通过压力的作用，经装置中的微小细孔把药物溶液打入到皮下或皮内，药物溶液在皮内形成药物贮库，使贮库中的药物达到缓慢释放和吸收的目的。无针头溶液注射器504、