第十七章 包合物的制备技术

1、第十七章包合物的制备技术1内容提要o包合物是指药物客分子包合于环糊精类主分子的空穴结构内形成的特殊复合物。药物的包合技术是提高难溶性药物的生物利用度、提高药物的稳定性、掩味、油性药物固体化方面的有效方法之一。2生物药剂学分类（BSC）3内容概要o 掌握包合物的概念及特点；o 熟悉常用包合物材料；o 熟悉包合作用的影响因素；o 了解包合物的制备方法：o 了解包合物的物相鉴定。4第一节概述o包合物(inclusion compound)是指一种分子被全部或部分包合于另一种主分子的空穴结构内形成的特殊复合物，亦称为分子包衣。主分子hostmolecule包合物inclusion compound具空

2、穴结构,如 CD客分子guestmolecule 被包合的药物分子5包合物的特点ooooooo增大溶解度；提高稳定性；可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道； 液体药物可粉末化；调节释放速率，提高药物的生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用等。67包合物产品的研发pppp盐酸雷尼替丁极易吸潮，包合物稳定性提高维A酸遇光、热不稳定，易吸潮，包合物提高稳定性陈皮挥发油包合物可粉末化，防止挥发诺氟沙星为难溶性药物，包合物提高生物利用度提高alprostadil治疗慢性动脉闭-cyclodextrin已上市的包合物产品edex (alprostadil （前列地尔） for injection)

3、 water-insoluble alprostadil in an alfadex (- cyclodextrin) inclusion complex(Schwarz)6个D-葡萄糖环以为1，4糖苷键连接的环状低聚糖化合物8Ingredient NameALFADEX塞症LACTOSESODIUM CHLORIDEWATER第二节常用包合材料环糊精 (cyclodextrin，CD)o-环糊精 （-CD）-环糊精 （-CD）-环糊精（-CD）o环糊精衍生物羟丙基-环糊精（HP-CD）甲基-环糊精 （M-CD）910(cyclodextrin，CD)环糊精o来源：淀粉CD葡聚糖转位酶 环糊精

4、（一）环糊精 (cyclodextrin，CD)p 结构特点：中空圆桶状，空腔结构；空穴开口处为亲水性;空穴内部呈疏水性。11环糊精分子内相互作用o3-OH和2-OH在大开口端形成氢键。氢键的强弱为：-CD-CD-CD.12三种环糊精的结构示意图o常用三种CD：-CD(6)、-CD(7）、-CD(8)13三种环糊精的基本性质14-CDp白色结晶粉末，水中的溶解度最小（18.5从水中析出结晶，随温度溶解度g/L），易p毒性低（可作为碳水化合物被人体吸收）。15-CD包合物产品16-CyclodextrinBenexate（贝奈克酯）OralUlgut, LonmielJapanDexametha

5、sone（地塞）DermalGlymesasonJapanIodine（碘）TopicalMena-GargleJapanNicotine（）SublingualNicoretteEuropeNimesulide（尼美舒利）OralNimedex, MesulidEuropeNitroglycerin（硝酸甘油）SublingualNitropenJapanOmeprazole（奥美拉唑）OralOmebetaEuropeDinoprostone (PGE2)SublingualProstarmon EJapanPiroxicam（吡罗昔康）OralBrexinEuropeTiaprofeni

6、c acid（苯噻丙酸）OralSurgamylEurope17举例：贝奈克酯/-CD包合物o贝奈克酯为增强防御因子型抗溃疡药。o难溶、味苦o贝奈克酯/-CD包合物可提高水溶性，从而提高生物利用度。并有掩味作用。18举例：奥美拉唑/-CD包合物o奥美拉唑为抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎 。o奥美拉唑的化学结构中亚磺酰基在酸性环境中易分解。奥美拉唑/-CD包合物增加药物稳定性。o19举例：Brexin-吡罗昔康/-CDo吡罗昔康是解热镇痛类非甾抗炎药。难溶于水，吸收缓慢，口服后o易导致胃肠道和胃溃疡。o每片Brexin含吡罗昔康/-CD191.2mg（相当于吡

7、罗昔康20 mg).吡罗昔康/-CD提高溶出速率，减少胃肠道反应等副作用。o（二）环糊精衍生物可提高难溶性药物的溶出速率，oCYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD促进药物的吸收。的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶出速率， 使其具有缓释性。（2）疏水性环糊精衍生物20羟丙甲-环糊精（HP-CD）pppHP-CD为无定形，极易溶于水。C-2、C-3、C-6的羟基的氢原子部分被羟丙基取代。HP-CD是目前研究最多、对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。21HP-CD包合物产品222-Hydroxypropyl- -cyclodextrin

8、Cisapride（西利）RectalPropulsidEuropeHydrocortisone（氢化可的松）BuccalDexocortEuropeIndomethacin（吲哚美辛）Eye dropsIndocidEuropeItraconazole（依曲康唑）Oral, intravenousSporanoxEurope, United StatesMitomycin（丝裂霉素）IntravenousMitozytrexUnited States举例：Sporanox-依曲康唑口服液p伊曲康唑是难溶于水的唑类抗真菌药物。Sporanox 为 伊 曲 康 唑/HP-CD 包合物， 有显著增

9、溶作用。 Inactive Ingredientsp23HYDROXYPROPYLBETADEXHYDROCHLORIC ACID PROPYLENE GLYCOL WATERSODIUM HYDROXIDESACCHARIN SODIUM SORBITOLCHERRYCARAMEL甲基-环糊精（M-CD）pM-CD 主要有2,6-M-CD （ 570g/L ） 和2,3,6-M-CD （310g/L） ，溶解度均大于-CD （18.5 g/L）pCD甲基化后，抑制了CD的羟基与药物的不稳定反应。24M-CD包合物产品25Randomly methylated -cyclodextrin-Oe

10、stradiol（雌甾二醇）Nasal sprayAerodiolEuropeChloramphenicol（氯霉素）Eye dropsClorocilEuropeAerodiol-雌甾二醇/M-CD包合物喷雾剂o雌甾二醇用于治疗卵巢机能不全或激素不足引起的症状。o难溶于水。2627第三节包合作用的影响o主客分子的结构和性质主客分子的大小客分子极性的影响o主客分子的比例o包合条件28包合作用p主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。29（一）主客分子的结构和性质o主客分子大小：客分子大小、分子形状应与主分子所

11、提供的空间相适应稳定的包合物形成客分子小，主分子较大，客分子可自由进出包合力弱；,客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，包合力弱,包合物性质不稳定。30（一）主客分子的结构和性质o客分子极性：相似相亲疏水性和非解离性药物易被包合，形成稳定包合物。极性药物易与CD的羟基形成氢键而嵌在腔口亲水区。31（二）主客分子比例o主分子提供的空腔数通常不能被客分子全部占有，因而包合物中主客分子的比例为非化学计量关系。32（三）包合条件o包合方法o包合温度o搅拌速度o干燥33包合物的稳定性o依赖于主、客分子间vanderwaals引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等。34包合过程与药物释

12、放包合物体在体内被稀释，血液或组织中的某些成分可竞争性置换将药物取代，是药物释放。35第四节包合物的制备技术o饱和水溶液法o研磨法o超声波法o冷冻干燥法o喷雾干燥法36（一）饱和水溶液法冷却包合物析出药物oCD形成包合物后，冷却析出，过滤、洗涤、干燥即可。37搅拌包合CD饱和水溶液溶解（二）研磨法干燥洗涤包合物药物o取CD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。38研磨CD研匀糊状物溶解（三）超声波法超声包合物形成药物o宜强度下超声，促使药物与CD形成包合物后，冷却析出，过滤、洗涤、干燥即可。39C

13、D饱和水溶液溶解（四）冷冻干燥法冷冻干燥药物包合物CD去溶剂o本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD或热不稳定性药物。成品疏松，溶解性好，可制成注射用冻干粉针。o40溶解（五）喷雾干燥法喷雾干燥药物包合物CD去溶剂o本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD；生产效率高。成品溶解性好。o41溶解第五节包合物的物相鉴定红外光谱法相溶解度法核磁共振谱法热分析法紫外分光光度计法X射线衍射法42（一）相溶解度法o 将药物制成包合物后，其溶解度增大。o 通过溶解曲线验证包合物是否生成。43举例：克霉唑/-CD包合物o形成包合物后克霉唑溶解度显著增大。o包合物中克霉唑：-CD=1:1。44（二）热分析法o利用结晶

14、性药物在熔化过程中吸热来对其结晶程度的变化进行分析。o药物形成包合物后，药物的结晶程度大大减弱或消失，因此在DSC图谱上检测到药物结晶的吸收峰会减弱或消失。通过与原料药或物理混合物比较进行包合物验证。oTm45举例：克霉唑/-CD包合物oo克霉唑Tm=148-CD脱水峰在50-120o克霉唑Tm在克霉唑/-CD包合物中消失。46（三）X射线衍射法o利用结晶性药物的X-射线衍射性质随药物结晶度改变而变化的特点进行鉴别。o药物包合物形成后，药物的结晶衍射峰消失。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。47举例：双取代二戊铁包合物 HP-CD 包合物 HP-CD -CD 包合物 -CD 双取代二戊铁48（四）红外光谱法o根据药物形成包合物后红外吸收峰的位移，吸收峰强度的变化来判断包合物是否形成。oo主要应用于含羰基药物包合物的检测。萘普生在1725-1685cm-1有羰基峰，形成包合物后该峰减弱。49