503ppt503课503ppt第十七课

1、二甲双胍 临床研究总结二甲双胍的历史由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸2013二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖 药物 2013 AACE 共识2012二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程 2012 ADA/EASD 共识2010二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药2010中国T2DM指南2009二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选NICE2006二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药ADA/EASD2005二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石IDF2002二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化NIDD

2、K的DPP1998“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。” UKPDS19571918二甲双胍首次在临提取胍类物质使用2004欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童中世纪山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面疗效安全性心血管获益糖尿病预防二甲双胍代表性的临床研究 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究疗效 COSMIC 荟萃分析安全性 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究心血管获益 DPP 研究糖尿病预防UKPDS : UK Prospecti

3、ve Diabetes Study研究背景新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究方案完成时间1976招募受试者时间1977-1991研究结束 时间Sept. 1997参与的临床试验基地数23纳入的2型糖尿病患者数5102随访时间（患者 年）53,000研究赞助金额23 millionUKPDS-2UKPDS之血糖控制研究 研究背景探索 2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发症的发生 以下治疗方案各自的优势和劣势 第一代或第二代磺脲类降糖药 胰岛素 二甲双胍英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)研究设计 UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 英国23个中心，导入期3个月，入选

4、4209名患者 入组条件 FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿病患者 排除标准 酮尿3mmol/L 明显肾功能减退(血清每项分析中的患者数：SU/胰岛素饮食二甲双胍总人数UKPDS 3327291138-3867（超重者+非超重者）UKPDS 34（超重者）4119513421704Cr175mol/L) 1年内发生过心梗或1次以上主要心血管 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 需要用激光治疗视网膜病变 不适合胰岛素治疗Lancet, 352, 837-853Lancet, 352, 854-865UKPDS-4UKPDS 研究结果（血糖变化）研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果U

5、KPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图中国新诊断2型糖尿病患者中的研究发表于2012 ADA、EASD年会及2013 PLOS One中国研究-6中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究背景 研究假设：二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者 具有相同的疗效 研究中血糖控制目标为126mg/dl（7mmol/L) 统计方法：非劣效性检验中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计不设盲3个平行试验组多中心治疗阶段肥胖 BMI28kg /m21n=1111I28kg/m2n=124kg/mBM超重333 例新诊断2型糖尿病患者筛查I24kg/m2 n=11118.5kg/mBM正常阶段-1012481

6、216(周)二甲双胍缓释500mg 1000mg1500mg2000mg随访Screening12345疗效的主要终点指标治疗16周后，糖化血红蛋白(HbA1c ) 与基线值比较的变化中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计全国15个中心参与医院名称Hospital Name（北京中心）PI 姓名1、北京大学人民医院纪立农2、北京大学第一医院郭晓蕙3、北京医院郭立新4、中国人民第二炮兵总医院李全民5、首都医科大学附属北京安贞医院李雅君6、304 医院尹士男7、首都医科大学附属北京友谊医院洪旭8、 北京通州潞河医院赵冬中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计全国15个中心参与医院名称Hospit

7、al Name（上海中心、广州中心）PI 姓名9、上海市东方医院冯波教授10、复旦大学附属华山医院胡仁明教授11、上海长征医院刘志民教授12、上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授13、佛山市中医院郎江明教授14、广州市第一人民医院陈定宇教授15、中山大学附属第二医院李焱教授中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究研究结果二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%体重正常(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)平均日剂量(mg)(SD)0基线HbA1c平均值(%)(SD) 16周时HbA1c平均值16周时 -1糖化血 -2红蛋白 -3自基线的 -4变化(% -5(%)1

8、405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822)6.666.656.486.5816红蛋白自基线的变化(%)-1.84-1.73-1.78-1.877.5%*81.1%*75.0%*77.8%*BMI不同的患者群体间，)HbA1c下降值无显著性差异，P=0.6635*：达标率二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果日本研究Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.日本研究-2日本二甲双胍在体重正常的2型糖

9、尿病患者中的长期血糖控制效果 UKPDS研究充分显示了二甲双胍在2型糖尿病超重、肥胖患者中的治疗益处 亚裔人群和高加索人群的BMI和体脂百分比存在差异 已有研究的观察时间通常短于1年研究背景及研究设计研究目的 了解二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果试验设计 回顾性研究 纳入213例服用二甲双胍1年以上的2型糖尿病患者，体重正常和超重、肥胖患者的划分标准分别为BMI25 kg/m2（n=105）和BMI25 kg/m2（n=108） 采集被纳入的病历自基线（开始应用二甲双胍时）开始以后3年的相关临床指标数据， 包括BMI、HbA1c和用药史，在体重正常组与超重、肥胖组之间进行

10、比较终点指标 HbA1c、BMI、降糖药物治疗方案变化105例超重、肥胖患者(BMI 25kg/m2)108例体重正常患者(BMI25kg/m2)最终纳入213例患者， 均连续应用二甲双胍1年以上排除182例，其中129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详395例接受二甲双胍治疗1371例2型糖尿病患者(2008.42009.3）日本2型糖尿病患者中进行的研究研究设计观察期间治疗方案的变化3例停用二甲双胍3例加用胰岛素43例加用二甲双胍以外的口服降3例停用二甲双

11、胍6例加用胰岛素31例加用二甲双胍以外的口服降糖药糖药48例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降50例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降糖药糖药1例停用胰岛素5例停用胰岛素Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.日本研究-4日本2型糖尿病患者中进行的研究研究结果2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重HbA1c(%)Body mass index, BMI(kg/m2)BMI 25 kg/m2BMI 25 kg/m2BMI 25 kg/m2

12、BMI 25 kg/m2-0.8%-0.9%-1. 1%-1.2%-0.9%-1. 0%治疗时间(月)治疗时间(月)* P 0.05, * P 0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$ P 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比)Garber剂量效应研究Garber剂量效应研究-1Garber剂量效应研究 研究结果二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究二甲双胍与HbA1C的剂量-效应关系二甲双胍与FPG的剂量-效应关系研究-2placebo-controlled, dose-respon

13、se trial. Am J Med 1997;103:491Garber剂量效应Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind,二甲双胍代表性的临床研究 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究疗效 COSMIC 荟萃分析安全性 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究心血管获益 DPP 研究糖尿病预防COSMIC 研究the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional

14、(COSMIC) Approach二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性COSMIC-4Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43. 由于乳酸酸中毒被看成是双胍类药物的类效应，因此尽管从作用机制方面分析，二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险极低，但仍不能扫除人们对二甲双胍安全性方面的顾虑COSMIC 研究研究背景及研究设计研究目的 比较2型糖尿病患者长期（1年）应用二甲双胍和其它降糖药，安全性是否存在差

15、异试验设计 为期1年的、随机分组、不设盲、平行试验设计的前瞻性多中心临床研究 试验设计符合FDA要求：尽量模拟日常临床实践，对患者的干预减至最低终点指标 严重不良发生率、住院率和死亡率 若分别以7,200例和1,800 例的样本量估算，在95% 置信区间内分别可检验出发生率在5/10,000患者-年和17/10,000患者-年以上的不良COSMIC 研究研究设计 经由饮食治疗或磺脲类单药治疗后血糖控制不佳的年龄18岁的2型糖尿病患者 肾功能正常（男性血清肌酐1.5 mg/dl，女性血清肌酐1.4 mg/dl；或肌酐清除率正常） 肝功能正常（AST2倍正常上限） 无代谢性酸中毒病史 无口服降糖药

16、或胰岛素过敏史 经由体格检查、实验室检查及病史回顾，健康状况可以接受纳入标准 非二甲双胍组：治疗药物为磺脲类、噻唑烷酮类、胰岛素或其它二甲双胍以外的降糖药，单药或联合 二甲双胍组：应用二甲双胍的初始剂量为500mg b.i.d., 如有需要可将日剂量以500mg/周的幅度递增， 最大可增至2,500mg/day， 分三次服用治疗方案两组间2.4倍以上不良发生率的差异 对于在两组中的发生率均 二甲双胍组和非二甲双胍组分别纳入7,227例和1,505例患者样本量COSMIC 研究研究结果二甲双胍严重不良 发生率与其他方案无差异COSMIC研究7：二甲双胍在老年及非老年患者中不良发生率与其它降糖药方

17、案均无差异 二甲双胍其它降糖药全因死亡率 所有患者 年龄65岁的患者 年龄 65岁的患者 乳酸酸中毒相关死亡率 所有患者 全因住院率年龄65岁的患者 所有患者年龄 65岁的患者 乳酸酸中毒相关住院率 所有患者其它代谢性疾病相关的住院率 所有患者二甲双胍应用于2型糖尿病患者时致死和非致死性乳酸酸中毒发生风险的荟萃分析乳酸酸中毒荟萃分析-2Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.荟萃分析研究背景及研究设计研究目的 评估与安慰剂或非二甲双胍治疗方案相比，二甲双胍治疗对致死和非致死性乳酸酸中毒

18、发生风险以及血清乳酸水平的影响文献纳入标准 前瞻性的临床研究或观察性的队列研究 研究观察时间须至少为1个月 研究对二甲双胍（单药或与其它药物联用）与安慰剂或任何其它降糖治疗方案进行比较终点指标 致死和非致死性乳酸酸中毒发生率（单位：例/患者-年） 血清乳酸水平（单位：mmol/L），包括治疗期间的平均值以及自基线的变化值荟萃分析研究结果最终纳入研究 研究数量：347项 研究观察时间：0.1年至10.7年不等 纳入病例：96, 295例，26%年龄在65岁以上二甲双胍组 纳入病例：69, 642例，平均年龄为57.18.8岁 二甲双胍剂量：日剂量为1-3g/d对照组 纳入病例：26, 653例，

19、平均年龄为57.29.0岁乳酸酸中毒荟萃分析-3Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967. 治疗方案：安慰剂、饮食、胰岛素、磺脲类、阿卡波糖、格列奈类、噻唑烷酮类、DPP-抑制剂、SGLT2抑制剂、米格列醇或瓜尔豆胶SD)荟萃分析研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险二甲双胍 VS非二甲双胍 血清乳酸水平自基线的变化值无显著差异 研究二甲双胍组非二甲双胍组变化值的差值二甲双胍组非二甲双胍组血清乳酸水平升高较少 血清乳酸水平升高较少血清乳酸水平自基线变化的比较： =Mean二甲双胍组

20、Mean非二甲双胍组，mmol/L血清乳酸水平线的变化Mean(病例数N 自 基血清乳酸水平自基线的变化Mean(SD)变化值的差值病例数N权重乳酸酸中毒荟萃分析-5Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.荟萃分析研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险致死或非致死性乳酸酸中毒的发生率二甲双胍组：4.3例/100, 000患者-年对照组：5.4例/100, 000患者-年血清乳酸水平自基线的变化值二甲双胍组对照组WMD：0.12 mmol/L95% CI：-0.01,0.25P=0

21、.07治疗期间的平均血清乳酸水平Mean二甲双胍组Mean对照组WMD：0.04 mmol/L95% CI：-0.00,0.13P=0.07研究结论目前尚无研究证据表明二甲双胍较其它降糖药物治疗可增加乳酸酸中毒风险或增加血清乳酸水平二甲双胍代表性的临床研究 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究疗效 COSMIC 荟萃分析安全性 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究心血管获益 DPP 研究糖尿病预防UKPDS 34：二甲双胍强化降糖对超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患者并发症的影响UKPDS 34-3UK Prospective Diabetes Study

22、(UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131): 854-65.UKPDS 34研究设计409例随机分配至胰岛素治疗组277例随机分配至格列本脲治疗组265例随机分配至氯磺苯脲治疗组951例随机分配至磺脲类/胰岛素强化血糖控制治疗组342例随机分配至二甲双胍强化血糖控制治疗组411例随机分配至传统单纯饮食治疗组15个中心的1,704例超重、肥胖患者随机分配至以下三组15个中心的体重正常患者和8个中心的所有患者共计2,505例23个中心的4,209例患者符合入选标准，可被随机分配至传统饮食治疗组或强化血糖控制治疗组UKPDS 34研究结果二甲双胍较单纯

23、饮食控制、磺脲类/胰岛素更具心血管保护作用20危险性改变 (%)100-10-20-30-40相对-50糖尿病相关死亡-20%-42%*-8%-36%*-7%-32%*-21卒中心肌梗死全因死亡任何糖尿病相关终点-39%*14%-41%-60-70P=0.021P=0.0034P=0.032二甲双胍 (格华止)磺脲类/胰岛素* 与饮食治疗比较，P 0.05UKPDS 10年随访研究Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.10年随访研究-3UKPDS 10年随访研究研究设计5,102例新诊断的2型糖尿病患者4,209例

24、被随机分配至强化血糖控制组或传统饮食治疗组2,729例被随机分配至磺脲类/胰岛素 强化血糖控制组342例被随机分配至 二甲双胍 强化血糖控制组1,138例被随机分配至以饮食控制为主的传统治疗组UKPDS489例死亡57例移居他处65例无最后一年相关临床观察指标信息213例死亡19例移居他处26例无最后一年 相关临床观察指标信息50例死亡7例移居他处6例无最后一年相关临床观察指标信息可对2,118例进行试验结束后的监测随访10年674例死亡随44例移居他处390例无最后一年 相关临床观察指标信息379例完成试验结束后的监测随访1,010例完成试验结束后的监测随访访324例死亡13例移居他处136

25、例完成试验结束后的监测随访164例无最后一年 相关临床观察指标信息可对279例进行试验结束后的监测随访可对880例进行试验结束后的监测随访102例死亡6例移居他处35例无最后一年 相关临床观察指标信息2007年UKPDS 10年随访研究研究结果29%P=0.1916%P=0.31微血管疾病39%P=0.01033%P=0.005心肌梗死36%P=0.01127%P=0.002全因死亡32%P=0.002321%P=0.01任何糖尿病相关终点1997年长期使用二甲双胍，具有心血管保护的延续效应UKPDS试验结束后继续随访10年：各临床终点发生风险的相对下降幅度The REACH Registry

26、研究背景及研究设计The REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registryu 研究目的：探索危险因素对动脉粥样硬化相关的血管 发生率的影响u 纳入病例特征：动脉粥样硬化或具有动脉粥样硬化形成高危风险的患者u 研究设计：国际性、前瞻性、观察性研究u 研究观察时间点：基线、1年、2年、3年、4年REACH-2Bhatt DL et al. JAMA 2006; 295(2): 180-189.The REACH Registry 研究设计纳入跨越全球6大区域44个国家的68,000例动脉粥样硬化疾病患者The R

27、EACH Registry研究设计依据医生是否处方二甲双胍，将糖尿病患者分为两组Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22; 170(21): 1892-9.REACH-4The REACH Registry研究结果二甲双胍治疗2年，全因死亡相对风险下降24%累积死亡率(%)其它降糖药治疗组(n=12 156） 二甲双胍治疗组(n=7397)HR*：0.76(0.650.89) P0.0019.83(8.4011.23)24%6.33(5.247.41)* 经性别、年龄、用药倾向和其他影响因素校正后随访时间(月)u 二甲双胍与较低的全因死亡率相

28、关，HR, 0.76; 95% CI, 0.65-0.89; P0.001u 二甲双胍与较低的心血管死亡率相关，HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P=0.02HOME 研究研究背景及研究设计Hyperinsulinemia: the Outcome of its Metabolic Effectsu 研究设计：前瞻性、随机、安慰剂对照的多中心临床研究u 研究观察时间点：基线、16周、226周(4.3年)u 纳入病例特征：正在接受胰岛素（联合或未联合二甲双胍）的2型糖尿病患者u 研究目的：探索2型糖尿病患者应用胰岛素+二甲双胍较单独应用胰岛素在血糖控制相当的条件下，是否仍

29、然会有更低的心血管疾病风险HOME-3Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25.HOME STUDY研究设计 12周 16周 4年 入组随机化 中期分析长期治疗阶段短期治疗阶段导入期安慰剂或盐酸二甲双胍片剂，850 mg胰岛素治疗146例患者完成试验131例患者完成试验48例患者未完成试验16例不良1例存在禁忌症，为心功能衰竭1例突然死亡5例由其它原因所致的死亡16例退出9例未依从试验方案0例失访65例患者未完成试验30例不良2例存在禁忌症，其中1例心功能衰竭1例肝功能衰竭4例突然死亡5例由其它原因所致的死亡17例退

30、出5例未依从试验方案2例失访194例患者被随机分配至安慰剂组196例患者被随机分配至二甲双胍组最终纳入390例患者， 随机分组355例患者未获知情同意，被排除745例患者符合入选标准HOME 研究研究结果胰岛素+二甲双胍VS 胰岛素+安慰剂治疗4.3年，大血管相对风险降低40%用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管100发生患者比率(%)90次要终点：80大血管HR:0.61(0.40-0.94) P=0.0270无终点60加二甲双胍组加安慰剂组50主要终点HR:0.92 ( 0.72-1.18)P=0.3312345治疗时间（年）390例胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+

31、胰岛素治疗组和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗4.3 年，平均糖尿病病程分别为14年和12年，尽量保持两组血糖控制水平相当格华止代表性的临床研究 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究疗效 COSMIC 荟萃分析安全性 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究心血管获益 DPP 研究糖尿病预防糖尿病预防研究（DPP）研究背景DPP (Diabetes Prevention Program） 糖尿病预防领域的里程碑研究 第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的NIDDK(美国糖尿病、消化和肾病研究院) 独立资助和发起 全美27个中心参与，筛选了158177例病人 旨在探讨对糖尿病高危人群进行干预是否可以预防糖尿病的发