内科学——甲状腺功能亢进症

1、Company Logo,甲状腺功能亢进症 (Hyperthyroidism),上海交通大学附属第六人民医院 内分泌代谢科 李连喜 ,目的及要求,掌握甲状腺激素过多时的病理生理改变及甲亢的病因分类和发病机制。,掌握甲亢临床表现（包括特殊临床表现）、诊断和鉴别诊断、药物治疗原则及甲状腺危象的诊断和处理原则。,熟悉浸润性突眼的治疗。了解甲亢放射性碘治疗和外科手术治疗的适应证、并发症。,主要内容,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,概述,概 述 甲状腺解剖及细胞,概 述 下丘脑-垂体-甲状腺轴,1.刺激TH合成、分泌 2.刺激甲状腺细胞增殖,概 述 区分

2、两个概念,甲状腺毒症(thyrotoxicosis)： 甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism):,组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征。可分为甲亢类型和非甲亢类型。机制：激素合成分泌过多、释放过多、其他如外源性摄入。,狭义的甲状腺毒症。指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素,释放到血液,产生甲状腺毒症。,一.甲状腺功能亢进症类型,1.弥漫性毒性甲状腺肿(toxic diffuse goiter, Graves disease) 2.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis) 3.新生儿甲亢(neonatal hyperthyroidism) 4.多结节性毒性甲状腺

3、肿(toxic multinodular goiter) 5.甲状腺自主高功能腺瘤(Plummer disease, toxic adenoma) 6.滤泡状甲状腺癌(Follicular thyroid cancer) 7.碘甲亢（IIH） 8.HCG相关甲亢 (绒毛膜癌、妊娠一过性甲状腺毒症) 9.垂体性甲亢,概 述 甲状腺毒症病因,二.非甲状腺功能亢进类型,1.亚急性甲状腺炎 2.无症状性甲状腺炎 3.桥本甲状腺炎症 4.产后甲状腺炎 5.外源甲状腺激素替代 6.异位甲状腺激素产生,概 述 甲状腺毒症病因,新生儿甲亢,儿童甲亢,毒性腺瘤,在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢(Gr

4、aves disease)最常见，占甲亢的80%85%。,讲授主要内容,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,病因及发病机制,Graves病(GD)的发病机制,Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病,甲状腺内TSH受体特异性的T细胞浸润-细胞免疫。 T细胞激活后释放细胞因子,刺激B细胞分泌TSH受体抗体(TRAb)-体液免疫。 TRAb有3种(classification by biologic effects) 1) TSAb:thyroid-stimulating antibody 2) TSBAb:TSH-stimulating bloc

5、king antibody 3) TGI:thyroid growth immunoglobulin,(一)自身免疫,GD 免疫异常发生机制： 1.免疫耐受异常:自身反应的T细胞攻击甲状腺组织 2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白(HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应 3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应,Graves眼病(GO)的发病机制,眼眶后脂肪细胞表达 TSHR,T淋巴细胞,识别,浸润眼眶,细胞因子,球后软组织炎症,成纤维细胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水肿,脂

6、肪细胞,球后脂肪浸润,分泌,释放,刺激,转化,（二）环境因素 （1）感染：如细菌感染 （2）应激:诱发自身免疫反应 （3）性激素:女性多见,（三）遗传倾向 是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关 单卵双生子的共显率30%76%,遗传易感个体,Graves病的发生,甲状腺自身免疫反应,讲授主要内容,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,病理,讲授主要内容,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,临床表现,Da Mo, who lived at Shaolin Monastery at the time of E

7、mperor Wu, 500 A.D. Earliest reported Graves ophthalmopathy,Graves病临床表现,甲状腺毒症表现 甲状腺肿大 眼征 胫前粘液性水肿及指端粗厚,甲状腺毒症表现,由于甲状腺激素分泌过多所致 影响全身各系统,甲状腺毒症表现,1.高代谢症状群 2.神经精神系统 3.心血管系统 4.消化系统 5.肌肉骨骼系统 6.生殖系统 7.造血系统,甲状腺左叶、右叶 和峡部弥漫性肿大,甲状腺肿大,甲状腺肿大,弥漫性、多数质软、无压痛，可伴血管杂音,上眼睑挛缩,眼征,眼球突出,眼睑下垂,眶周水肿,眼肌麻痹,结膜充血,非浸润性（单纯性、良性突眼） 上睑挛缩

8、上睑迟滞（von Graefer征） 瞬目减少（Stellwag征） 双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征） 辐辏不良（Mobius征） 一般突眼度18mm,突 眼,单纯性突眼,浸润性(恶性突眼): 是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现 可单侧突眼 和甲亢的发生不同步,可见于其他AITD. 眼局部症状和体征明显 需要免疫抑制治疗,突眼分类,GO活动度及严重度评估,Werner（1969年）NOSPECS标准 Mouritis（1989年）临床活动度评分（clinical activity score , CAS） 1992年美国、欧洲、亚洲和拉丁美洲等18国推荐了新的GO活动

9、性的临床评分标准。 2008年欧洲GO组(European Group on Graves Orbitopathy,EUGOGO)推荐评估方法。,分级 眼部症状和体征 0 (N) 无症状和体征(No signs or symptoms) 1 (O) 仅有体征,无症状(Only signs, no symptoms) 2 (S) 软组织受累(Soft tissue involvement) (既有体征又有症状,signs and symptoms） 3 (P) 突眼(Proptosis,18mm) 4 (E) 眼外肌受累 Extaocular muscle involvement 5 (C） 角

10、膜受累(Corneal involvement) 6 (S) 视力丧失Sight loss(optic nerve involvement） 注：01为单纯性突眼，26为浸润性突眼,美国甲状腺协会Graves眼病的分级 (ATA, NOSPECS),Mouritis(1989年)活动指数,1、疼痛 （1）眼球或球后的疼痛感或压迫感 （2）眼球运动时感疼痛 2、充血 （1）眼睑充血 （2）结膜弥漫性充血 3、水肿 （1）球结膜水肿 （2）眼阜水肿 （3）眼睑水肿 4、突眼度变化 （1）在13月内眼球突出度增加2mm以上 5、功能损害 （1） 13月内在斯内伦视力表上视力下降1行以上 （2） 13

11、月内眼球运动下降在5度或以上 以上每点1分，共10分，3分激素治疗有效。,1992年18个国家确定的评定标准 （临床活动度评分CAS）,1、自发性眼球后疼痛感 2、眼球运动时疼痛 3、眼睑充血 4、眼睑水肿 5、结膜充血 6、结膜水肿 7、眼阜水肿 以上每点各1分，共7分，3时GO活动度较高,2008年欧洲GO组推荐方法,Activity measures:clinical activity score (CAS) Spontaneous retrobulbar pain Pain on attempted up- or down gaze Redness of the eyelids Red

12、ness of the conjunctiva Swelling of the eyelids Inflammation of the caruncle and/or plica Conjunctival oedema A CAS = 3/7 indicates active GO,2006年欧洲GO组分级标准,1. 胫前粘液性水肿 见于Graves病，病因不明 好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝 局部皮肤增厚，突出表面 无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹 2.指端粗厚,其他表现,杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,甲亢特殊临床表现和类型,1.甲

13、状腺危象(thyroid crisis) 是甲状腺毒症急性加重的一个综合征 机制 血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高 应激因素使机体对儿茶酚胺的敏感性急剧增高 诱因:感染、手术、创伤、放射性碘治疗等,临床表现 高热，体温超过39，大汗 心血管系统：心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑，心衰，肺水肿，循环衰竭，休克 神经系统：神志障碍，躁动，昏迷 消化系统：恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸,由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症 临床特点: 心律失常：房颤最常见。 心脏扩大：心房和心室均可扩大 心力衰竭：右心衰或者全心衰 甲亢治疗后心衰可明显好转,2.甲状腺功能亢进性心脏病,3.淡漠型甲

14、亢,多见于老年患者 高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显 消瘦,腹泻 房颤,易患甲亢性心脏病 表情淡漠 易发生甲亢危象,T3型甲亢： T3升高，T4正常，TSH降低。 见于缺碘地区和老年患者 病因可为GD、毒性结节和腺瘤 T4型甲亢： T4升高，T3正常，TSH降低。 见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者,4.T3和T4型甲亢,定义：TSH低于正常而FT3、FT4正常 多见于疾病的早期和恢复期间 T4正常，T3正常,TSH降低 常见于外源性甲状腺激素替代过量、自主高功 能腺瘤、多结节性甲状腺肿、Graves 病等。 主要后果：临床甲亢、影响心血管系统如房颤 发生、骨质疏松。,5.亚临床型甲亢,6.妊娠

15、期甲亢,因为甲状腺激素结合球蛋白增加,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH。 妊娠一过性甲状腺毒症：与HCG有关。 新生儿甲亢。 产后甲亢。 甲亢控制后怀孕，应用最小剂量药物，,7.胫前粘液性水肿,8.Graves 眼病（GO,TAO),实验室和其他检查,甲状腺激素测定 甲状腺自身抗体测定 影像学检查,直接反映甲状腺毒症的指标： 1. TT4、 FT4 2. TT3、 FT3 综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标 1.131I摄取率 2.甲状腺SPECT,1、甲状腺激素测定,反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标,TSH测定 TRH兴奋试验 T3抑制试验,甲状腺吸13

16、1I率：正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现. 甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。 此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察疗效的意义,T3抑制试验,方法：口服甲状腺素片60mg，tid14d或T3 20g,tid6d，前后分别测定一次甲状腺吸碘 率，计算抑制率。 抑制率（）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄 131I率）/第一次24h摄131I率）100%,2.甲状腺自身抗体,TRAb 检测原理:抗原-抗体反应,不反映生物活性,因此包括了TSAb 和TSBAb。 TSAb:采用转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵

17、巢细胞为效应细胞,测定cAMP水平,阳性率85%100%,TGAb TPOAb,3.影像学,核素扫描（SPECT） 甲状腺超声 甲状腺CT 眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,甲状腺超声（2）,CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流,甲状腺CT,气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺,眼球CT,双侧内直肌梭形肿胀,讲授主要内容,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,诊断标准,诊断标准,1、功能诊断 确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis) 高代谢临床表现 甲状腺激

18、素水平增高的依据:FT4、FT3增高及TSH降低 反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因诊断） TRH兴奋试验, 已经被高敏感的TSH测定所替代 T3抑制试验,2.病因诊断 GD的诊断 .甲状腺弥漫性肿大 .浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚 .TRAb/TSAb,讲授主要内容,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,鉴别诊断,鉴别诊断,是否为甲亢 单纯性甲状腺肿、神经症 甲亢病因的鉴别诊断 甲状腺炎症和hyperthyroidism的鉴别:病史,体检和I131摄取率和甲状腺SPECT hyperthyroidism病因的鉴别 GD/结节性毒性甲状腺肿

19、/毒性腺瘤,讲授主要内容,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,治疗,治 疗,治疗的理论基础 Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向。 在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围 等待自身免疫反应消退，除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂 Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗,一般治疗： 饮食 营养 休息 禁用高碘食物或药物,抗甲状腺药物(ATD) 放射性碘治疗 手术治疗,甲亢三大治疗方法,药物分类：硫脲类和咪唑类 药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成 用途：主要治疗/

20、辅助治疗 疗程：12年 主要药物:甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶(PTU),抗甲状腺药物治疗,适应证： 病情轻、甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者 术前准备，或手术后复发不宜用放射性碘治疗 作为放射性131I治疗前后的辅助治疗,评价： 应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。 但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。 药物的副作用时有发生。,不良反应(前3月多见)： 严重的(必须停药） -粒细胞缺乏症 -剥脱性皮炎 -中毒性肝炎（黄疸） 一般的（对症处理） -皮疹 -白细胞减少 -转氨酶轻度升高,停

21、药与复发问题 复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少 停药指证： 停药前除临床表现及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制试验和TRH兴奋试验正常，血TSAb浓度明显下降或阴转者复发的可能性较小,改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用于术前准备 131I治疗前后及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用 心衰患者慎用,受体阻滞剂,作用机制 抑制T4的释放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect) 抑制T4向T3的转化 适应证 甲状腺危象 手术前准备,碘剂治疗,原理 适应证 中度甲亢、年龄在25岁以上的患者 对抗甲状腺药有过

22、敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发者 不宜手术，或术后复发或不愿手术者,放射性131I治疗,禁忌证 妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁) 年龄在25岁以下者 有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者 白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109L 重症浸润性突眼症 甲状腺危象,剂量及疗效 剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算 病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先 用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停 药35d，然后服131I 治疗后24周症状减轻，甲状腺缩小，体重增加， 34个月后60%以上可治愈。 如半年后仍末缓解可进行第2次治疗,并发

23、症 放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象 突眼的变化：不同的患者结果不一致 甲减：暂时和永久性,适应证 中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者 甲状腺巨大，有压迫症状者 胸骨后甲状腺肿伴甲亢者 结节性甲状腺肿伴甲亢者,手术治疗,禁忌症 较重或发展较快的浸润性突眼 有较重心、肝、肾、肺等合并症，全身状况差而不能耐受手术者 妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),术前准备 术前必需用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制、心率80次分，T3、T4在正常范围。 于术前2周开始加服复方碘溶液，每次35滴，每日13次，以减少术中出血 手术的并发症 出血、感染、喉返神经损伤 甲减、甲旁减、突眼恶化、甲状腺危象 、,防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。 治疗 抑制TH合成:首选PTU,首剂600mg,后200mg,tid 抑制TH释放:服PT