第九章代谢的调节与控制

1、第九章代谢的调节与控制第一节概述n 微生物：细胞调节n 高等动物和人类：细胞调节、激素调节、神经调节细胞调节的三种调节机制n 以膜结构和膜功能为基础的细胞结构效应；n 以代谢途径和酶分子结构为基础的酶活调节：酶的激活和反馈抑制；n 以酶的合成系统为基础的酶量调节：（1） 底物对酶合成系统的诱导作用；（2） 产物对酶合成系统的阻遏作用；细胞调节的三种调节机制n 酶的变构激活:代谢物作用于本来无活性或低活性状态的酶分子发生结构改变，成为有活性或高活性状态的酶分子；n 反馈抑制：终产物在细胞内积累，浓度达到一定水平时，会反作用于代谢途径的限速酶，使酶分子结构改变，活性降低，从而代谢速度；糖代谢与蛋白

2、质代谢的关系糖代谢为蛋白质的合成提供碳源和能源：如糖分解过程中可产生酸，酸经TCA循环产生a酮戊二酸和草酰乙酸，它们均可经加氨基或氨基移换作用形成相应的氨基酸。另外，糖分解过程中产生的能量可供氨基酸和蛋白质的合成之用。蛋白质分解产生的氨基酸，在体内可以转变为糖。如：多数氨基酸在脱氨后转变为酸，经糖原异生作用可生成糖，这类氨基酸称为生糖氨基酸。脂类代谢与蛋白质代谢的关系脂类分解过程中产生较多的能量，可作为体内贮藏能量的物质。脂类与蛋白质之间可以相互转化：草酰乙酸脂类分子中的甘油酸氨基酸a酮戊二酸b氧化TCA循环乙酰辅酶A草酰乙酸脂肪酸a酮戊二酸苹果酸氨基酸琥珀酸乙醛酸循环脂肪生酮氨基酸生糖氨基酸

3、乙酰乙酸酸脂肪酸甘油乙酰辅酶A蛋白质丙二酸单酰辅酶A糖代谢与脂类代谢的关系糖与脂类物质也能相互转变：甘油乙酰辅酶Aa甘油磷酸糖磷酸二羟酸脂肪酸磷酸二羟甘油脂肪酸糖草酰乙酸脂类b氧化乙酰辅酶A乙醛酸循环琥珀酸酸TC ACO2+H2O在血液中产生酸中毒酮体（乙酰乙酸、糖尿病：脂肪或到达肌肉中提供能源、b-羟丁酸）在饥饿时也产生与糖尿病类似的情况核酸代谢与糖、脂肪及蛋白质代谢的关系：能量和磷酸基团的供应单糖的转变和多糖的合成参与卵磷脂的合成给蛋白质合成提供能量辅酶、组氨酸等ATP UTP CTP GTP核酸核苷酸AMPGly、Asp、Gln嘌呤、嘧啶核苷酸、核酸的合成核苷酸、核酸的合成蛋白酶蛋白因子

4、第二节酶活性的调节酶活性的调节酶水平的调节酶含量的调节酶的定位调节EAB 产物调节Xn 酶的变构调节n 酶原激活n 酶的共价修饰和级联系统n 反馈与前馈作用n 能荷的调节辅助因子的调节底物水平的调节一、酶原激活1. 酶原：酶的无活性前体。2. 酶原激活（不可逆的共价修饰）：某些酶先以无活性的酶原形式合成或分泌，然后在到达作用部位时由其它酶作用，使其失去部分肽段从而形成或暴露活性中心、形成有活性酶分子的过程。3.酶原激活的实例4.酶原激活的生理意义胰凝乳蛋白酶原的激活胰蛋白酶胰凝乳蛋白酶原A 链（1-15）+B 链（16-245）p-胰凝乳蛋白酶（245AA残基）Ser14-Arg15Thr14

5、7-Asn148C 链+（1-13）D 链+E 链（ 149-245）（ 16-146 ）胰凝乳蛋白酶水解芳香族AA 羧基形成的肽键Chymotrypsinogen5对二硫键Chymotrypsin5对二硫键胰蛋白酶原的激活及其功能水解Arg Lys胰蛋白酶原羧基形成的肽键肠激酶六肽弹性蛋白酶原胰凝乳蛋白酶原 胰蛋白酶弹性蛋白酶胰凝乳蛋白酶羧肽酶原羧肽酶trypsinogentrypsin一、酶原激活1. 酶原2. 酶原激活（不可逆的共价修饰）3. 酶原激活的实例4. 酶原激活的生理意义二、酶的共价修饰和级联系统1.共价修饰（covalent modification）：指在专一性酶的催化下，

6、某些小分子基团共价地结合 到被修饰的酶分子上，使被修饰酶的活性发生改变，从而调节酶活性。（1） 共价修饰调节酶：即通过共价修饰调节活性的酶叫共价修饰调节酶。（2） 共价修饰的类型：磷酸化/去磷酸化（主要存在于高等动、植物细胞中） 腺苷酰化/去腺苷酰化；（主要存在细菌中）乙酰化/去乙酰化；尿苷酰化/去尿苷酰化；甲基化/去甲基化；S-S/SH蛋白质的化学修饰：是指在较温和的条件下，以可控制的方式使蛋白质与某种试剂（称化学修饰剂）起特异反应，以引起蛋白质中个别氨基酸侧链或功能团发生共价化学改变。糖原磷酸化酶和糖原合成酶活性的调节糖原的合成ATPADP糖原合成酶b（磷酸化，无活性)糖原合成酶a(脱磷酸

7、化，有活性) PiATP糖原磷酸化酶b(脱磷酸化，无活性)PiH2OADP糖原磷酸化酶a（磷酸化，有活性）糖原的分解H2O2.级联系统（cascade system）：连锁代谢反应中一个酶被激活后，连续地发生其它酶被激活， 导致原始信号的放大。这样的连锁代谢反应系统叫级联系统。实例：肾上腺素作用于膜受体，引起效应器活化，进而引发一系列的胞内。P430 依赖于cAMP的蛋白激酶叫蛋白激酶Aprotein kinase A（PKv 蛋白质的合成是一个高耗能过程AA活化肽链起始2个高能磷酸键（ATP）1个（70S复合物形成，GTP）进位移位1个（GTP）1个（GTP）肽链合成的方向从NC。第一个肽键

8、的形成需要消耗5个ATP（GTP），或7个高能磷酸键，而其它肽键的形成需消耗3个ATP或4个高能磷酸键。第一个氨基酸掺入需消耗3个高能磷酸键（活化2+ 起始1 ），以后每掺入一个AA需要消耗4个（活化2 +进位 1个 +移位1个）高能磷酸键。肾上腺素的级联放大作用（介绍级联反应的意义）（1） 使信号（激素信号）放大:（肾上腺素浓度10-8-10-10 mol/L，可引起强烈的胞内效应产生葡萄糖5mmol/L）（2） 提供了更多的调控位点，使代谢过程能对细胞内外多种因素的变动作出调整（3） 使关键的调节酶能够更灵敏和更灵活地控制代谢反应，在不同情况下对各种代谢物和终产物有不同的应答反应。肾上腺素

9、-cAMP的信号转导途径G蛋白（一类GTP结合蛋白）受体肾上腺素主要是调节糖代谢, 它能够促进肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。（和胰岛素的作用不同）依赖于cAMP的蛋白激酶称为蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）三、反馈与前馈作用+或-前馈E0E1En-1S0S1Sn+或-反馈正作用：凡反应物能使代谢过程速度加快者称为正作用。负作用：凡反应物能使代谢过程速度变慢者称为负作用。1.前馈作用(feedforward)：在代谢途径中前面的底物对其后某一催化反应的调节酶有作用。(1)前馈激活（feedforward activation）酸激酶G6- P- G6-FP

10、1.6-二-FPEP酸P前馈激活(2)前馈抑制(feedforward inhibition)乙酰CoA羧化酶乙酰CoA + ADP+PiCO2 +H2O + ATP前馈抑制丙二酸单酰CoA +2.反馈作用（feedback）代谢产物对前面的某一酶有作用(1）反馈激活（feedback activation）(2) 反馈抑制（feedback inhibition）A 一价或单价反馈抑制（monovalent feedback inhibition ）ABE1CE2 DPE4E3反馈抑制B 二价或多价反馈抑制（divalent or multivalent feedbackinhibition

11、）B1 同工酶调节XE2E1ABCDE3E1Y在Lys Met Ile合成时的反馈抑制B2 顺序反馈抑制XE4E1BACDE5Y存在芳香族氨基酸合成的过程中B3 协同反馈抑制XE4E1BACDE5 Y存在于Lys Thr的合成中B4 累积反馈抑制DEABEF谷氨酰胺合成酶受到各种终产物的累积反馈抑制四、能荷的调节例子EMP：磷酸果糖激酶酸激酶TCA：柠檬酸合成酶异柠檬酸脱氢酶a- 酮戊二酸脱氢酶氧化磷酸化过程：ATP + 0.5ADP能荷 =ATP+ADP+AMP高能荷时，抑制分解代谢过程，降低ATP的合成速度；低能荷时，促进分解代谢过程，提高ATP的合成速度。第三节酶含量的调节（基因表达的调

12、节）酶活性的调节 酶水平 酶含量的调节酶的定位调节 的调节 EAB 产物调节X生长发育的不同时期外界环境变化酶合成与分解速度的变化（基因表达调控）辅助因子的调节底物水平的调节一、原核生物基因表达的调节（转录水平）本世纪三十年代，H.Karstrom在对糖代谢过程中的某些酶的合成进行研究 时提出：诱导酶与组成酶酶合成诱导的现象JacobandMonod的工作：已知分解利用乳糖的酶有：b-半乳糖苷酶； b-半乳糖苷透过酶；硫代半乳糖苷转乙酰酶。实验：1.大肠杆菌生长在葡萄糖培养基上时，细胞内无上述三种酶合成；2.大肠杆菌生长在唯一碳源乳糖培养基上时，细胞内有上述三种酶合成；当换成葡萄糖培养基时，三

13、种酶基本消失； 3.表明菌体生物合成的经济原则：需要时才合成。某些代谢物可以诱导某些酶的合成，是通过促进为该酶编码的基因的表达而进行的，这种现象叫做酶合成的诱导。 能诱导酶合成的物质叫诱导物。被诱导合成的酶叫诱导酶。酶合成阻遏的现象JacobandMonod的工作：实验：1.大肠杆菌生长在无机盐和葡萄糖的培养基上时，检测到细胞内有色氨酸合成酶的存在；2.在上述培养基中加入色氨酸，检测发现细胞内色氨酸合成酶的活性降低，直至消失。3.表明色氨酸的存在阻止了色氨酸合成酶的合成， 体现了菌生长的经济原则：不需要就不合成。酶合成的阻遏：某些代谢物可以阻止某些酶的合成，是通过阻止为该酶编码的基因的表达而进

14、行的，这种现象叫做酶合成的阻遏。能阻遏酶合成的物质叫辅阻遏物。被辅阻遏物作用而停止合成的酶叫阻遏酶。（一）JacobandMonod的操纵子模型（1961）1. 操纵子：是基因表达的协调单位，由启动子、操纵基因及其所控制的一组功能上相关的结构基因所组成。操纵基因受调节基因产物的控制。酶合成的诱导与阻遏的操纵子模型（1）酶的诱导2.结构基因结构基因操纵基因调节基因调节基因操纵基因阻遏蛋白阻遏蛋白诱导物mRNA阻遏蛋白阻挡操纵基因， 结构基因不表达。酶蛋白诱导物与阻遏蛋白结合，使阻遏蛋白不能阻挡操纵基因，结构基因表达。（2）酶的阻遏结构基因结构基因操纵基因操纵基因调节基因调节基因mRNA辅阻遏物酶

15、蛋白代谢产物与阻遏蛋白结阻遏蛋白不能与操纵基因结合， 合，使之构象发生变化与操纵基因结合，结构基因不能表达结构基因表达（二）JacobandMonod的乳糖操纵子（大肠杆菌的乳糖操纵子是第一个被发现的操纵子）实验：细菌在含有葡萄糖和乳糖的培养基上生长，优先利用葡萄糖。待葡萄糖耗尽时，在乳糖的诱导用于乳糖的酶才产生，细菌开始利用乳糖。研究表明，上述现象由于葡萄糖降解物引起的，称为降解物阻遏。进一步研究发现，此调节基因的产物是环腺苷酸受体蛋白亦称降解物基因活化蛋白（CAP）b-半乳糖苷透过酶细菌乳糖操纵子的作用机制(降解物阻遏)b-半乳糖苷乙酰基转移酶酶lacA操纵启动子 基因lacZlacY调节

16、基因mRNA+CAP-cAMPCAP cAMP复合物当葡萄糖作唯一碳源时，葡萄糖的降解物对腺苷酸环化酶有抑制作用，则cAMP的浓度降低， CAP-cAMP复合物减不能与启动子结合，故转录不得进行。过去称葡萄糖效应b-半乳糖苷酶n 受到降解物阻遏的酶类还包括代谢半乳糖、阿拉伯糖、麦芽糖等的操纵子。受一种调节蛋白控制的几个操纵子构成的调节系统称为调节子。CAP与cAMP构成的复合物对各种不同糖分解代谢的调节即属于一种调节子。（三）色氨酸操纵子（酶的阻遏）阻遏物和操纵基因的调节结构基因结构基因操纵基因操纵基因调节基因调节基因mRNA辅阻遏物trp酶蛋白代谢产物与阻遏蛋白结阻遏蛋白不能与操纵基因结合，

17、 合，使之构象发生变化与操纵基因结合，结构基因不能表达结构基因表达大肠杆菌色氨酸操纵子的调节机制-衰减子模型：衰减子：在转录水平上调节基因表达的衰减作用，用于终止和减弱转录，这种调节的作用部位叫衰减子是一种位于结构基因上游前导区的终止子。大肠杆菌色氨酸操纵子的调节机制-衰减子模型不能形成终止信号转录得以进行低浓度色氨酸高浓度色氨酸大肠杆菌色氨酸操纵子衰减的可能机制形成终止信号转录终止衰减子模型能够较好地说明某些氨基酸的生物合成的调节机制n 阻遏和衰减机制虽然都是在转录水平上进行调节，但是它们的作用机制完全不同。n 阻遏控制转录的起始，而衰减控制转录起始后是否能继续下去。（四）生长速度的调节（五）基因表达的时序控制（六）翻