米力农-石奇松

1、老调新唱米力农在心力衰竭治疗中的循证和实践保定市第二医院石奇松2009ACC/AHA心力衰竭指南2008 ESCGuidelines (EHJ)症状体征急性心力衰竭的诊断流程心电图异常 血气分析异常胸片肺淤血 脑钠素升高已知心脏病或慢性心衰否考虑肺部疾病是超声超声心动图检查正常异常确诊心力衰竭确定治疗分型、分级并寻找病因2008ESCGuidelines (EHJ)急性心力衰竭的治疗目标即刻处理（ED/ICU/CCU) 改善症状恢复氧合改善器官灌注和血流动力学缩短监护室时间短期处理（住院）稳定病情，优化治疗方案开始改善预后的药物治疗考虑器械治疗缩短住院时间长期治疗以及出院前治疗制定随访计划患者

2、教育并开始调整生活方式二级预防预防短期内再次住院改善生活质量并延长寿命2008 ESCGuidelines (EHJ)即刻对症治疗急性心力衰竭的治疗流程是患者焦虑或疼痛镇静、止痛是利尿剂/血管扩张剂药物肺水肿增加FiO2考虑CPAP、NIPPV机械通气是动脉氧饱和度100mmHgSBP100mmHgSBP100mmHg血管扩张剂 正性肌力药物（多巴胺、米力农、左西孟旦）血管扩张剂（硝酸酯、硝普钠、脑钠素） 左西孟旦扩容改善前负荷正性肌力药（多巴胺）反应不好 正性肌力药物血管加压素机械支持考虑肺动脉导管(PAC)反应良好病情稳定，开始利尿剂、ACEi/ARB，B阻滞剂2009ACC/AHA心力衰

3、竭指南正性肌力药物的种类非洋地黄毒甙类肾上腺素.去甲肾上腺素.异丙肾上腺素.多巴酚丁胺（多巴胺）磷酸二酯酶抑制剂米力农氨力农钙增敏剂Levosimendan洋地黄毒甙类ACC/AHA2005年指南建议级别I类IIA类洋地黄毒甙类-地高辛预激综合症可以降低房颤心室率、改善左室功能以及心衰症状，但是不能降低死亡 率适应症：1. 房颤：静息心室率80bpm, 或运动心室率110-120bpm2. LVEF40%NYHA II-IV级3. 已经使用合适剂量ACEI或/和ARB、BB、醛固酮受体拮抗剂4. 窦律无需负荷，一般0.25mg/d;老年肾功能不全0.125-0.0625mg/d5. 推荐血药浓

4、度：0.6-1.2ng/mL禁忌症：哮喘（COPD不是禁忌症）II或III度AVB，病窦综合症2013ACCF/AHA心力衰竭管理指南注：BTT：桥接移植,MCS:机械循环支持；GDMT：指南导向药物治疗 HRrEF：射血分数降低的心衰,CO：心脏指数；HF:心力衰竭推荐推荐类别证据水平在等待明确的治疗或解决方案过程中发生心源性休 克ICBTT或MCS治疗对GDMT难治的D阶段心衰IIaB短期支持住院的D阶段严重HFrEF、终末器官功能受威胁的患者IIbB长期支持连续输入姑息性治疗选择的D阶段HFIIbB2012年ESC急慢性心衰指南推荐推荐类别证据水平如果认为-阻滞剂是引起低灌注的原因，可考

5、虑用左 西孟坦（或磷酸二酯酶抑制剂）静脉输注，以逆转- 阻滞剂的作用。IIbC2011年中国急性心衰诊疗指南推荐推荐类别证据水平低心排综合征（伴症状性低血压或CO降低，伴有循 环淤血）IIbC血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应 不佳IIbC米力农研发历史 最早由美国Sterling公司研制开发 1987年首次在美国上市 2000年，法国赛诺非-圣德拉堡公司米力农销售额 达1.8亿欧元（约18亿人民币） 目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广泛 用于改善心力衰竭病人的心脏功能2004年国家科技进步二等奖商品名：鲁南力康通用名：米力农注射液规1.格：5ml：5mgSFDA最早批准，国

6、家二类新药国内独家生产专利保护2.3.米力农-Milrinone- 甲晴吡啶酮国产商品名鲁南力康1.2.3.4.高效,低毒的第二代双吡啶酮类的正性肌力药新型非甙类,非儿茶酚胺类的正性肌力药具有选择性抑制磷酸二酯酶的作用在血流动力学方面,介于纯粹的血管扩张剂硝普钠和正性肌力药多巴酚丁胺之间的药物米力农的药代/药动学在正常人静脉注射，血浆平均消除半衰期为0.3小时.而心衰患者静脉注射，血浆平均消除半衰期为2.3小时静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应,5分钟达峰值,2小时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（0.5ug/kg.min)扩

7、张外周血管逐渐增加。主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。个体差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大1.13mg/kg。基础和临床试验结果 急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能,组织学检查均无明显影响 特殊毒理试验结果:Ames试验(-). 微核试验(-)致畸试验显示米力农不具”母体毒性”和胚胎毒性. 米力农对心肌电生理的影响较小,仅轻微缩短房室结传导时间,小剂 量很少引起心律失常,研究发现,米力农引起的心律失常包括室性期 前收缩和非持续性室性心动过速,室上性心律失常的发生率较低,且 室性心律失常持续时间较短,无需抗心律失常药物治疗. II期,III期临床试验研究表明,国人较适应剂量

8、50ug/kg,对血尿常 规,肾功能,电解质均无影响,个别患者出现一过性GPT升高,血小板 下降,轻微的致心律失常.米力农的适应症(一)1. 心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者2. 急性心肌梗塞并发泵衰竭者3. 心衰时洋地黄过量或中毒者4. 晚期或难治性心衰，出现心影明显增大5. 老年高龄患者出现急性心功能障碍者6. 常规强心,利尿,扩血管效果不佳的中重度心衰者7. 慢性充血性心力衰竭患者合并肺动脉高压者8. 慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者治疗心脏手术后的心力衰竭移植心脏由于失去神经支配,对低血压及低血容量缺乏应激反应,因此,必须使用直接作用于心肌的药物才能产生效果,国外

9、学者报道米力农能增加冠状动脉血流,降低冠状动脉阻力,用药后冠状静脉窦血氧含量有所提高,表明该药能减少心肌耗氧量,并缩小冠状血管床的动静脉含氧量的差异,体外试验证明,米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用,可防治冠状动脉旁路移植术后移植血管痉挛,同时米力农能降低心室充盈压及体循环阻力,从而有效的减少或抵消心肌收缩力加强所致的耗氧量增加,这对手术创伤有益.肌尤为氨茶碱与米力农相比较PDEI广谱窄谱治疗心衰辅助基础负荷量4-5mg/kg37.5ug/kg-50ug/kg 24h维持量0.5-0.7mg/kg.h0.375ug-0.75ug/kg/min 抗炎+调节免疫+抗哮喘+副作用大小血药浓度窄宽安全

10、范围小大多巴酚丁胺与米力农相比较多巴酚丁胺米力农HRSVR MVO2诱发心绞痛心律失常b受体下调EF/MAP周围血管维持微循环功能心脏舒张功能加快少 增加+多24-48h出现耐药提高痉挛弱减慢多不增加少直接作用提高扩张强+米力农与氨力农相比较米力农相似第二代1030倍1030倍氨力农相 似 第一代1倍1倍血流动力学作用化合物 正性肌力扩张血管作用不良反应 ：血小板i肝功能损害心律失常极少极少极少15%老人儿童较多较多米力农治疗后客观指标的改善情况临床症状改善运动耐量血液动力学指标改善心脏B超SWAN-GANz导管PICCO CO（心输出量）Cl（心脏指数）SV（每搏量）RAP（右房压）iPAP

11、（肺动脉压）iPCWP（肺毛细血管楔压）iSVR(外周血管阻力)iiEF（射血分数）E/A 比值LVDD/RVDD米力农的有益的治疗作用国外文献证实 加强心肌收缩力，改善心室舒张功能 降低体循环和肺循环阻力，使心脏的前，后负荷降低 抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的激活 加强呼吸肌力作用,改善呼吸顺应性,使通气量增加 增加冠状动脉血流,降低冠状动脉阻力, 提高冠状静脉窦血氧含量不增加心肌氧耗 抑制免疫细胞产生细胞因子,抑制白介素等炎性因子 具有抗炎症反应的作用 促进持续性心室颤动复苏,并能够减轻复苏后左心室功能损伤 抑制钙离子代谢,抑制黏附分子的表达,具有较强的抗血栓作用可能出现的不良反应监测:血

12、压、心率、心律、血小板计数、肝功 极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应) 心律失常（窦速，室早）的发生率极低 罕见的血小板减少 个别肝功轻度异常(长期使用? 淤血肝有关?) 少数出现头痛，头晕等(推注速度相关)禁用或慎用疾病 严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病 肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻） 室速（增加房室传导） 心室率过快的房颤/房扑 肝.肾功能严重损害者减量用 孕妇，哺乳期妇女及儿童使用时需权衡 利弊米力农用法与用量(一)1. 静脉负荷量：应先按37.5ug/kg-50ug/kg（1.875mg-2.5mg/50kg）计算，缓慢静脉注射10分 钟 。 欧 美 指 南 是 25ug/kg

13、-75ug/kg(1.25mg- 3.75mg/50kg)2. 静脉维持量：每天静脉持续滴注或24小时静脉泵入，以0.375ug-0.75ug/kg/min静脉滴注，剂量为（27-54mg/50kg），7至14天关于米力农稳定性的研究证实,米力农治疗心力衰竭有较好的改善血流动力学的效应,用药3日病情即可明显改善,5-7日达最大疗效.米力农用法与用量(二)最简单的静脉使用方法:(双支增加法)体重在50公斤以上的患者：1. 静脉负荷量：溶于5%G.S至10ml中米力农半支(2.5mg50ug/50kg),缓 慢静推,10分钟以上；2. 静脉维持量：1） 微量泵法：在5%葡萄糖液至50ml加入米力农

14、5支（0.347ug/kg/min）-10支(0.694ug/kg/min)持续24小时泵入(2.1毫 升/小时)2） 普通输液泵法：在5%葡萄糖液至100ml加入米力农5支10支持 续24小时泵入(4.2毫升/小时)3） 输液调节器法：在5%葡萄糖液至250ml加入米力农5支10支， 以10毫升/小时持续24小时静滴,.每增加10Kg体重,增加2支米力农,最大量为11.0支/50kg-17.3支/80kg.用药时的注意事项(一) 用药期间应监测心电图，心率及血压，可随时调整剂量 因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用 合并用强利尿剂(托拉塞米)时，应注意纠正血容量不足与保持电解质平 衡 因其肾脏排泄,与血液滤过和血