非典型抗精神病药物的作用机制.ppt

1、非典型抗精神病药物的作用机制,内容提要,脑内神经递质通路 典型抗精神病药的作用机制 DA受体作用机制 5-HT的作用机制 1和2受体的作用机制 与喹硫平相关的药理作用,脑内神经递质通路,脑内的多巴胺通路,去甲肾上腺素通路,组胺通路,乙酰胆碱通路,5-羟色胺通路,典型抗精神病药的作用机制,典型抗精神病药的作用,氯丙嗪、洛沙平、替沃噻吨、吗茚酮、哌迷清,腹侧被盖,黑质,伏隔核,终纹,泛杏仁核,纹状体,前额叶,中脑边缘系统,木僵,幻觉,锥体外系副作用,妄想,治疗精神分裂症 神经阻滞剂,补偿性增加,逐渐降低活动,完全失活,DA受体活动,阻断背侧纹状 体D2受体,纹状体胆碱能活动脱抑制,黑质胆碱能活动增

2、加,氯氮平的作用特点,氯氮平,抗胆碱能作用,选择性作用使黑质 A9 DA神经元去极化,选择性作用减少腹侧被盖 A10 DA神经元活动,迟发性运动障碍缺失,不引起催乳素升高,减少帕金森患者阳性 症状不引起运动症状,60难治性患者 症状缓解,改善原发和继发性的 阴性症状,部分改善认知功能,减轻抑郁,稳定心境,降低自杀危险,非典型抗精神病药,利培酮,奥氮平,舍吲哚,喹硫平,齐拉西酮,伊潘立酮,ORG-5222,阿立哌唑,佐替平,阿米舒必利,5-HT2A、D2受体阻断剂,DA受体部分激动剂,选择性D2/D3受体阻断剂,新型,非典型,多受体,DA受体的作用机制,D2受体的作用机制 D3/D4受体的作用机

3、制,非典型抗精神病药的D2受体假说,安哌齐特,5-HT2A受体拮抗剂,DA受体再摄取抑制剂,D2受体低亲合力,阿立哌唑,激动突触前DA受体,拮抗突触后DA受体,D2受体快速解离假说,氯氮平,喹硫平,快速解离,被内源性DA取代,受体亲合力低,停药后容易复发,EPS发生率低,高催乳素血症发生率低,黑质纹状体,边缘系统,皮质,阻断DA受体,D3和D4受体的作用机制,D3受体拮抗剂,预防孤立诱导的前脉冲抑制缺陷,阻断安非他明或苯环己哌啶引起的过度活动,增加前额叶皮质的DA释放,减少A10的活动而非A9的活动,D4受体拮抗剂,有抗精神病作用,无抗精神病作用,5-HT的作用机制,5HT2A的作用机制 5-

4、HT2C受体的作用及其与5-HT2A的相互作用 5-HT1A受体的作用机制,非典型抗精神病药和5-HT2A受体,吲哚类致幻剂的致幻觉作用,阻断过多的5-HT2A受体具有抗精神病作用,利培酮,氯氮平、喹硫平,高剂量时对D2受体占有率高,高剂量疗效不如低剂量,过度阻断D2受体影响对 5-HT2受体的阻断作用,氯氮平疗效差的患者存在His452Tyr等位基因,阻断5-HT2A受体和其他受体的联合作用,阻断安非他明引起的过度活动,减缓A10的DA神经元活动,阻断苯环己哌啶和MK-801引起的过度活动,阻断MK-801引起的前脉冲抑制,阻断条件性回避反射,Paw test中的抗精神病作用,5-HT受体和

5、认知功能,前额叶皮质,释放增加,5-HT1A 5-HT2C 5-HT3 5-HT4,阻断,5-HT2A/2C受体拮抗剂对学习和记忆无作用,5-HT4受体激动剂能改善学习和记忆,5-HT1A受体激动剂损害工作记忆,5-HT1A受体部分激动剂能改善认知功能,阻断5-HT2A受体和锥体外系功能,氯氮平,较强的抗胆碱能作用,不增加纹状体的Ach,阻断D1和D4受体,阻断1和2受体,阻断5-HT2A受体,5-HT2A受体高占有率,D2受体低占有率,减少EPS发生率,帕金森患者耐受美哌隆,奥氮平、利培酮、齐拉西酮的EPS与剂量相关,M100907阻断低剂量氟哌啶醇引起的木僵,5-HT2A/2C拮抗剂增加D

6、A释放,5-HT2A受体和5-HT2C受体相互作用,5-HT1A受体的作用,5-HT1A受体部分激动剂,抑制皮质下区域的DA释放,增加前额叶的DA释放,抗精神病作用,改善学习和记忆,改善情感,1受体和2受体的作用机制,1受体和2受体的作用机制,1受体拮抗剂,D2受体占有率高,2受体拮抗剂,DA释放增加,NA释放增加,改善认知功能,改善心境,与喹硫平相关的药理作用,抗精神病药的作用机制,D2受体结合的快速解离理论,理想的抗精神病药 与 D2受体结合的时间 ：,足以发挥抗精神病效果 不足以导致副反应,D2 受体,D2 受体,Stahl 2001,传统抗精神病药,结合 (紧密),理想的非典型抗精神病

7、药,结合 (松散),快速解离,突触后神经元,突触后神经元,纹状体与边缘系统的多巴胺释放,非典型抗精神病药与5-HT2A 受体结合，可触发纹状体释放多巴胺 该情况下释放的多巴胺可代替非典型抗精神病药与 D2 受体结合 以上情况并不发生在边缘系统，因此抗精神病作用得以保持,改善情感和认知症状的机理,通过拮抗5-HT2A受体，脱抑制DA和NA神经递质的释放 使皮质内的DA 和NA释放，导致NA和DA的功能活动增加,5-HT2A 拮抗剂的性质,DA, 多巴胺; NA, 去甲肾上腺素; GABA, -氨基丁酸,5-HT2A的作用,可能可缓解 抑郁症状,改善认知功能,预防锥体外系 症状,黑质纹状体通路触发

8、多巴胺释放,保留抗精神病 效应,中脑边缘通路 不影响多巴胺释放,非典型抗精神病药物是5-HT2A受体的拮抗剂,非典型抗精神病药物与抑郁：可能的作用机制,5-HT1A 激动,调控多巴胺 水平,抗抑郁作用,5-HT2A 拮抗,5-HT2A 和 5-HT1A 结合的效应,非典型抗精神病药物通过拮抗5-HT2A受体调控多巴胺和或乙酰胆碱的释放 可能可减轻抑郁症状 通过黑质纹状体通路防止锥体外系症状 通过中脑皮质通路改善认知功能 非典型抗精神病药物通过激动部分激动5-HT1A受体调控多巴胺水平 治疗阴性症状，减少运动功能不良反应 改善抑郁、焦虑、敌意、和认知损害症状,抗精神病药受体结合与不良反应的关系,

9、+ 非常高/重度, + 中度, + 弱/轻度, - 没有 ACh = 乙酰胆碱; Hist = 组胺; N/A = 不适用,引自 Gerlach 2002,氟哌啶醇 阿米舒必利 阿立哌唑 氯氮平 奥氮平 思瑞康 利培酮 齐拉西酮,药物名称,- - N/A + + - - -,+ + +(+) +(+) + +(+) + +,+ - + + + + + +,+ - + + + + + +,- - + + + - - -,- - + + + + (+) (+),+ +(+) +(-) - + - +(+) +,+ + + - + - + +,+ + + + + +(+) +(+) +,+ + + + + + + +,D1,D2,5-HT2A,a-1,ACh,Hist,EPS,催乳素,体重增加,镇静,受体结合,不良反应,非典型抗精神病药之间的药理作用也存在差异,传统和非典型抗精神病药的受体结合特点不同,最终导致药物在临床效益方面的不同情况,疗效差异,剂量选择差异,不良反应差异