HT3受体拮抗剂参考幻灯片

1、湖南省肿瘤医院 药学部 刘妮 药师 2014.07,5-HT3受体拮抗剂,1,5-HT3受体拮抗剂的概述 5-HT3受体拮抗剂各药物的比较 5-HT3受体拮抗剂的应用原则,2,化疗相关性呕吐 （CINV）,3,参与呕吐的神经递质,4,参与CINV的神经递质,5,5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)结构为一种吲哚乙胺，广泛存 在于自然界，同时亦是人体内重要的神经介质之一，与精神活动特别是情 感活动关系密切。同时5-HT参与许多重要的生理过程，控制食欲、体温、 血压、睡眠、嗜好、痛觉、呕吐等感受。 近15年来，国外学者Bradley和Clarke等将5-HT受体分为至少7

2、种亚型 (5HTx5HT7)。其中5-HT3受体主要分布在感觉、迷走和肠内神经，特别 是延髓呕吐中枢和延脑最后区(化学催吐区)，受体由钠-钾离子通道调控。 5-HT3受体参与呕吐反射，激动后所引起呕吐，尤对癌症化疗刺激最为 敏感。,6,5-HT3受体拮抗剂代表药物:昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、 阿扎司琼等于20世纪90年代初相继问世，具有高效、强效的镇 吐作用，临床上广泛用于防治癌症化疗、放疗、麻醉、术后所 引起的恶心和呕吐。,7,8,我院5-HT3受体拮抗剂,9,昂丹司琼 为首个上市的高选择性5-HT3受体拮抗剂。可阻止肠道中 的嗜铬细胞因细胞毒性药而释放的5-HT3，且能防止因直接刺 激

3、迷走神经后传递信息至化学感受器触发带产生的 5-HT3 ，从 而阻止化疗或放疗后所引起小肠嗜铬细胞释放5-HT3，缓解 恶心和呕吐症状，疗效优于甲氧氯普胺。此外，尚具胃动力作 用，可加速胃排空，对止吐有利，但无镇静作用。,10,格拉司琼 具高选择性和高效性，作用持续时间长，对中枢和外周的5- HT3受体有较强的拮抗作用，对其他5-HTl、5-HT2、多巴胺D2 或肾上腺素受体等仅具轻微或几无亲和性，与5-HT3受体的 亲和力比其他受体高1.3万倍。 动物实验证实药效比昂丹司琼强5倍11倍。格拉司琼主要 经肝脏代谢，与代谢的同功酶系CYPlA2、CYP2D6和CYP3A4 抑制剂的相互作用不大。

4、,11,托烷司琼 对外周神经元和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作 用，其双重阻断呕吐反射中的介质的化学传递，既阻断呕吐 反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋，且直接影响 中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传人后区的作用。 对预防癌症化疗的呕吐有高效。,12,阿扎司琼 对5-HT3受体有高度的亲和力，阻断腹部迷走神经向心性纤 维上的受体，作用强度比甲氧氯普胺强410倍，为昂丹司琼的2 倍，几乎与格拉司琼等同。静脉注入后，能高度拮抗5-HT诱 发的心动过缓，拮抗作用比甲氧氯普胺强约900倍，比昂丹司 琼强约4倍，与格拉司琼等同。,13,多拉司琼 作用类似于昂丹司琼和格拉司琼

5、，有明显的量效关系，口 服和静脉注射对防治癌症化疗后引起的恶心或呕吐有效。,14,帕洛诺司琼 帕洛诺司琼在2期3期临床研究中显示出高效和长效的5- HT3受体阻断作用，作用持续时间长且血浆半衰期长。同时多 项研究证实其耐受性良好，对化疗所致的急性呕吐控制率高， 不良反应较其他同类药小。帕洛诺司琼的量效关系不呈线性。,15,各药物之间的比较,1、与受体作用方式 不同的5- HT3受体拮抗剂对迷走神经元和肠嗜铬细胞5- HT3 受体的作用不完全相同：昂丹司琼阻断作用是可逆性的, 而格 拉司琼、托烷司琼等的阻断作用是不可逆的。,16,2、受体亲和力托烷司琼、帕洛诺司琼在治疗剂量下只与5-HT3 受体

6、结合 而与其他5-HT亚型无亲和力。 昂丹司琼与5- HT1或5-HT2受体也可结合, 但与5-HT3受体的 亲和力是与其他受体亲和力的250 500倍。 格拉司琼也可与其他受体结合, 但亲和力极低, 与5- HT3受 体的亲和力比任何其他受体的亲和力高400040000倍。 多拉司琼的代谢产物氢多拉司琼与5- HT3受体的亲和力比 母体化合物大23 64 倍。,17,3、量效反应曲线 托烷司琼呈线形量效关系, 而昂丹司琼、格拉司琼、阿扎 司琼在超 过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学意义。帕洛 诺司琼增加剂量，疗效不增加。,18,19,我院5-HT3受体拮抗剂,20,5-HT3受体拮抗剂的应用

7、原则,(1)严格控制适应指征 5-HT3受体拮抗剂仅适于由癌症化疗、放疗或手术所致的呕 吐。 对妊娠呕吐可选服维生素B6；晕动性或内耳眩晕性呕吐可选 用抗组胺药；恐高症或海空作业时呕吐选服甲氧氯普胺(胃复 安)；胃动力低下或消化不良所致的呕吐选用促胃肠动力药， 如甲氧氯普胺、多潘立酮(吗丁林)、西沙必利(普瑞博思)。,21,(2)依据半衰期指定给药方案： 托烷司琼代谢与CYP2D6系相关，分为快、慢代谢型，快代 谢型人体的半衰期为7h，慢代谢型可达30h。另托烷司琼在肝 脏的首关效应与剂量有关，5mg一15mg时，其生物利用度大于 60，而45mg或以上剂量时可增至100。多拉司琼在体内迅 速

8、代谢为作用更强的氢多拉司琼，后者的半衰期为7h9h，因 此宜依据药物半衰期而制订给药方案，昂丹司琼半衰期短，1 日34次，帕洛诺司琼半衰期长，每日1次给药。,22,(3)警惕不良反应 5-HT3受体拮抗剂常见有头痛、偏头痛、烦躁、焦虑、失眠、 抑郁、心悸、便秘、腹泻、口干、口渴、皮疹、头部和上腹部 发热等反应；偶见发热、畏寒、疲乏、双足痉挛、暂时性AST、 ALT增高、过敏及锥体外系反应；罕见支气管痉挛、心动过速、 低血钾症、心电图改变、QT间期改变、癫痫大发作。国内有 昂丹司琼引起精神障碍的报导。,23,(4)应用时间：口服在化疗、放疗前1-2小时 ，静脉给药在放化 疗前半小时。 (5)对严重肝功不全者昂丹司琼的1日总量不宜超过8mg。腹部 手术者不宜使用，以免掩盖回肠或胃扩张症状。格拉司琼每 日最高剂量不超过9mg；阿扎司琼每日最高剂量不超过20mg。 (6)格拉司琼静脉注射时溶于0.9氯化钠注射液20ml50ml 中缓慢注入，时间应在5min以上。,24