特殊过程确认和灭菌确认ppt课件.ppt

1、1,特殊过程确认和灭菌确认,2,提 纲,第一部分：特殊过程概述 第二部分：GHTF特殊过程确认指南 第三部分：EO灭菌确认 第四部分：辐射灭菌确认 第五部分：湿热灭菌确认,3,ISO13485标准对特殊过程的要求 中国法规对特殊过程的要求 FDA的21CFR part 820对特殊过程的要求 过程确认的作用,第一部分特殊过程概述,4,ISO13485对特殊过程确认的要求,7.5.2生产和服务提供过程的确认 7.5.2.1总要求 当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认。这包括仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。 确认应能证实这些过程实

2、现所策划的结果的能力。 组织应对这些过程进行安排，适用时包括： a)为过程的评审和批准所规定的准则； b)设备的认可和人员资格的鉴定； c)使用特定的方法和程序； d)记录的要求（见4.2.4）； e)再确认。,5,ISO13485对特殊过程确认的要求,7.5.2生产和服务提供过程的确认 7.5.2.1总要求（续） 组织应建立形成文件的程序，以确认对产品满足规定要求的能力有影响的生产和服务提供（见8.2）的计算机软件的应用（以及软件的任何更改和/或其应用），此类软件的应用在开始使用前应予以确认。 确认记录应予以保持（见4.2.4）。 7.5.2.2无菌医疗器械的专用要求 组织应建立灭菌过程确认

3、的形成文件的程序。灭菌过程应在初始使用前进行确认。 每一灭菌过程的确认记录应予以保持（见4.2.4）。,6,ISO13485对特殊过程确认的要求,7.5.2.1总要求 组织应对这些过程进行安排，适用时包括下列要素： a)为过程的评审和批准所规定的准则； b)设备的认可和人员资格的鉴定； c)使用特定的方法和程序； d)记录的要求（见4.2.4）； e)再确认。,7,ISO13485中的过程确认,上述a)d)这些活动可以认为是由四个阶段构成的： 设备规范的评审与批准； 所使用设备和必要服务的提供的初始鉴定也称作安装鉴定（IQ）； 证明过程将生产出可接受的结果及所建立的过程参数的限度（最不利的情况

4、）也称作操作鉴定（OQ），和 过程长期稳定性的建立也称作性能鉴定（PQ）。,8,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求 a)为过程的评审和批准所规定的准则 适用时包括： 设备准则 人员准则 产品准则,9,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求 b)设备的认可和人员资格的鉴定 适用时包括： 设备是否满足设备准则 人员是否满足人员准则,10,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求 c)使用特定的方法和程序 确认控制程序 确认方法可以包括在确认方案中，内容包括： 确认所需的资源（包括设施、设备、工装等） 工序流程 检验要求 统计技术 判定准则 ,11,ISO134

5、85中的过程确认,7.5.2.1总要求 d)记录的要求（见4.2.4） 适用时包括： 设备验证记录 工装和检验设备的校检记录 人员培训和鉴定记录 工艺参数记录 检验或试验记录 数据分析 最终结论（即日常控制规范） ,12,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求 e)再确认 关于再确认，应规定何时再确认，再确认的程序和方法等要求。 通常，下列情况时应进行再确认： 影响产品质量的人、机、料、法、环、测等因素变化时； 检验发现产品质量有问题时 数据分析产品质量趋势不好时； 即使上述因素没有明显变化时，也应定期进行再确认。,13,中国法规对特殊过程的要求,医疗器械生产质量管理规范（试行）

6、2009-12-16发布 第三十三条 如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生产企业应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。 第三十七条 无菌医疗器械生产企业应当建立灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。,14,中国法规对特殊过程的要求,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行） 2009-12-16发布

7、第五十四条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生产企业应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。第五十五条生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。第五十六条生产企业应当制定灭菌过程控制文件，保持每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应可追溯到医疗器械的每一生产批。,15,中国法规对特殊过程的

8、要求,医疗器械生产质量管理规范 植入医疗器械实施细则（试行） 2009-12-16发布 第六十三条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生产企业应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。 第六十八条生产企业应当建立无菌植入性医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。 第六十四条无菌植入性医疗器械生产企业应当制定灭菌

9、过程的控制文件，保持每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应可追溯到医疗器械的每一生产批。,16,FDA的21 CFR Part 820对特殊过程的要求,21 CFR820.75 过程确认 (a ） 当过程结果不能为其后的检验或试验充分验证时，过程应以高度的把握予以确认，并按已确定的程序批准。确认活动和结果，包括批准日期和批准人签字，以及（适当时）被确认的主要装置，应形成文件。,17,FDA的21 CFR Part 820对特殊过程的要求,21 CFR820.75 过程确认 （b）每个制造商应为已经确认的过程的参数进行监视和控制建立和保持程序，以确保规定的要求持续得到满足。 （1）每个制造商应

10、确保，经确认的过程由有资格的人员操作。 （2）对经确认的过程，监视和控制的方法和信息、监控日期，以及（适当时）过程的操作人员或使用的主要装置应形成文件。 （c）当发生更改或过程偏离是，制造商应对过程进行评审和评价，适当时，进行再确认。搜有这些活动应形成文件。,18,FDA的21 CFR Part 820对特殊过程的要求,21 CFR 820.70生产和过程控制 （i）当计算机或自动信息处理系统用作生产或质量体系的一部分时，制造商应按已建立的规程，确认计算机软件符合其预期的使用要求。所有软件更改在批准和发行前予以确认。确认活动和结果应形成文件。,19,改善整体质量 消除废料与返工 降低检验成本。

11、 提高产品过程能力 减少顾客抱怨，增进顾客满意度。 减少产品召回或伤害事件,过程确认作用,20,第二部分：质量管理体系过程确认指南 ( GHTF/SG3/N99-10:2004 (Edition 2) ),名称定义 特殊过程的识别（哪些过程需要确认） 过程确认的实施 使用历史资料进行确认,21,名词定义,过程确认（Process validation）： 建立如下客观证据：过程能持续产生满足既定要求的结果或产品（establishing by objective evidence that a process consistently produces a result or product

12、meeting its predetermined requirements.）,22,名词定义,过程确认方案（ Process validation Protocol） ： 描述如何执行确认的文件，包括测试参数、产品特性、生产设备和接受测试结果的决策点（a document stating how validation will be conducted, including test parameters, product characteristics, manufacturing equipment, and decision points on what constitutes ac

13、ceptable test results.）,23,名词定义,验证（Verification） 通过检查和提供客观证据的方式确定规定的要求已经满足（confirmation by examination and provision of objective evidence that the specified requirements have been fulfilled.）,24,名词定义,安装验证IQ (Installation qualification)： 提供如下客观证据：所有支持制造商批准的规范要求的与过程设备及其附属系统的安装有关的关键因素和设备供应商的建议均已经予以考虑（

14、establishing by objective evidence that all key aspects of the process equipment and ancillary system installation adhere to the manufacturers approved specification and that the recommendations of the supplier of the equipment are suitably considered.）,25,名词定义,操作验证OQ (Operational qualification )： 提

15、供如下客观证据：过程控制范围和动作准确性对产品的结果是满足规定的要求（establishing by objective evidence process control limits and action levels which result in product that meets all predetermined requirements.）,26,名词定义,性能验证PQ(Performance qualification)： 提供如下客观证据：在预期的状况下，过程持续地生产满足规定要求的产品（establishing by objective evidence that the

16、process, under anticipated conditions, consistently produces a product which meets all predetermined requirements.）,27,过程确认决策（图1）,哪些过程应进行确认特殊过程的识别,28,过程确认决策（图2）,哪些过程应进行确认特殊过程的识别,29,如下过程应进行确认：,灭菌过程 洁净室环境控制 无菌加工过程 无菌包装封口过程 冷冻干燥过程 热处理过程 电镀过程 产品清洁 线路板焊接 ,塑料注塑成型 电脑软件控制的过程（如数控加工） ,30,若不执行过程确认，应执行风险管理并记录风险

17、管理的结果，风险应可接受，以证明过程的验证和控制就足以确保过程和产品能持续符合规定要求。,31,过程确认的实施,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),过程监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,32,组成确认小组,组成确认执行小组 由各相关职能部门人员组成过程确认小组，成员可包括： 品质保证 工程师 生产人员 其他如实验室、技术服务、设计开发、法规、临床、采购等人员也可视情况参加。,33,过程确认的实施,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),过程监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,34,确认方案或计划书,确认方案或计划

18、书 描述确认工作如何执行的文件，内容可包括测试参数、产品特性、过程设备、以及判定测试结果合格与否的准则等。,35,确认方案或计划书的内容，一般可包括：,识别所要确认的过程。 识别过程所生产的产品。 判定确认结果是否满足要求所需要的客观可测量的准则（包括定义）。 确认时期。 过程所使用的设备、操作人员，甚至工作班次。 识别过程设备及其品质。 识别操作人员及其资格。 对需要确认的过程进行详细描述。,产品、零配件、原材料的相关规范 确认过程中应执行的特殊控制或条件。 应加以监控的过程参数，以及监控所使用的方法和加以监控的产品特性。 评价产品所需的任何主观准则。 数据分析方法。 过程设备的维修。 判定

19、再确认的基准,确认方案或计划书,36,IQ, OQ, PQ应基于产品/过程的要求： 确定验证/监测什么参数（Determine what to verify/measure ）？ 确定如何验证/监测这些参数Determine how to verify/measure？ 确定做多少次验证/监测即多少次的数据以用于统计分析（Determine how many to verify/measure, i.e. statistical significance）。 确定验证/监测时机（Determine when to verify /measure）？ 规定（定义）接收/拒收标准（Define a

20、cceptance/rejection criteria） 规定所要求的文件（Define required documentation） .过程确认方案举例.doc,确认方案或计划书,37,过程确认的执行,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,38,安装验证 (IQ),目的：确认设备是否正确地安装，确保过程所使用的所有设备都符合其既定的规格，且其设计、制造、放置和安装均是适当的，便于维护、调整、清洁和使用，不产生不利影响（如影响环境）。,39,安装验证 (IQ),IQ时应考虑的重要因素： 设备设计特性（如使用的材

21、料或可供清潔等 安装条件（如架线、周边设施和功能性等） 校正、预防性保养、清洁日程表 安全性 供应商随附文件（包括图纸、手册等） 软件文件 备料清单 环境条件（如洁净室、温度、湿度等） 光靠设备供应商的合格证是不够的，医疗器械制造商为设备的适用性负最终责任。 IQ举例.doc,40,过程确认的执行,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,41,操作验证(OQ),应检验最差状况下过程参数的符合性，以确保这些设备在可预见的制造情况下均符合规定要求。 可以对过程进行控制。应可以监测过程参数和/或产品特性，以允许过程在不同情

22、况下均能调整，使其始终处于控制状态。 应在过程确认期间，对过程所有可能出现的情况加以评估，并建立文件，以确保过程正常运行而避免不希望的事情发生。,42,重要的OQ考量因素,过程控制的极限：如时间、温度、压力、速度、启动条件等。 软件参数 过程操作程序 原料规范 原料的处理要求 过程变化控制 培训 过程短期的稳定性和能力。 潜在的失效因素，何时出现最差状况、何时采取纠正措施等。 (以FMEA, FTA) 应用统计技术建立关键的过程参数。 OQ举例.doc,43,过程确认的执行,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,4

23、4,性能验证(PQ),目的：证明该过程在预期条件下，可以持续产品合格的产品。 PQ时应考虑的重要因素： 在OQ建立的产品与过程参数以及程序下进行； 产品是否可接受； 在OQ建立的过程能力保证情况（如Cpk值） 过程可重复性和长期稳定性。,45,性能验证(PQ),对过程的挑战（最坏情况）： 应模拟在实际制造过程会遇到的状况。 应包含在OQ阶段建立的SOP中规定的采取措施的状况。 应重复实施直到得出有意义的结果与一致性为止。,46,性能验证(PQ),数据分析： 应对过程和产品特性加以分析以判定过程结果的正常变化范围。 应对过程和产品特性加以分析以鉴别任何可控因素所产生的变化。 消除过程所产生的可控

24、因素所变化的原因，减少过程产生变化，确保过程结果（产品）符合要求。,47,性能验证(PQ),可控的变化因素： 温度 湿度 电源供应变化 振动 光源 过程用水的纯度 环境 人员因素，如培训、人机工程、体力等 原料的变化 设备磨损 即人、机、料、法、环五大方面。 PQ举例.doc,48,-3,-2,-,2,3,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,A,B,C,A,B,C,UCL,CL,LCL,样本号 （时间）,性能验证(PQ),49,性能验证(PQ),稳定与不稳定的过程比较,50,性能验证(PQ),过程能力,51,过程确认的执行,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证

25、（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,52,文件化,确认方案 确认成功与否的验收准则 确认计划书 过程、结果和结论的文件化（确认报告）： 确认过程和结果记录（Validation activities and results） 确认结论（derived conclusion） 确认报告应经评审和批准（包括日期和签名 再确认要求的文件化（前面已讲）,53,过程确认的执行,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),过程监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,54,过程监控,建立文件化的日常过程控制和监测要求： 过程参数要求 过程监视要求 过程设备及其

26、操作要求 过程控制和监测的人员要求。 日常过程控制和监控记录，适用时包括： 人、机、料、法（工艺参数）、环 检验或试验记录,55,过程监控,监控过程趋势以确保该过程维持再既定参数范围内调查分析负面趋势的原因采取纠正措施研究是否应执行再确认（见再确认）。 评估任何变更，包括程序、设备、人员的变更评审这些变更的影响确定再确认范围和程度（见再确认）。,56,过程确认的执行,确认方案或 计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),过程监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,57,下列情况下应评审是否需要再确认，并将评价结果形成文件： 发生会影响到品质或确认状态的过程变更时； 品质指标

27、发生负面趋势时； 发生会影响到过程的产品设计变更时； 过程转移到另一地址时； 过程应用发生变更时。 另外，即使没有发生上述明显变更，也应每隔一段时间进行再确认，以防不能觉察的小变化累积影响过程的结果。 再确认的工作范围可能比原确认的工作范围小，如采购新设备时，只要重复IQ，大部分OQ已经建立，重复一部分PQ即可。,再确认,58,使用历史资料执行确认,可以使用以往积累的制造、检验、监控等历史资料来执行一部分再确认工作。资料来源包括： 批次记录 制造日志 监控表 试验和检查结果 顾客反馈 现场故障报告 服务报告 考核报告,59,以下情形不宜完全依赖历史资料执行再确认： 未能汇集全部的资料； 所汇集

28、的资料无法做出适当的分析； 仅记载“合格”“不合格”（pass/fail）的制造资料通常无法用于确认。,使用历史资料执行确认,60,IQ、OQ、PQ小结,识别和描述过程 确定所需的验证和/或确认 编制确认计划。 实施确认： 确认方案 安装鉴定 运行验证 性能验证 确定持续的过程控制（日常控制） 书面报告 按照确认的结果对该过程日常监控 再确认,61,第三部分EO灭菌控制,62,灭菌确认,灭菌过程是特殊过程，应对灭菌过程进行确认 灭菌确认参考标准：灭菌确认参考文献目录.doc 在产品的寿命周期内无菌包装应能保持产品的无菌状态和相应的功能性能要求 （最终灭菌包装确认见ISO11607 / GB/T

29、19633） 使产品经受确认过的精确控制的灭菌过程，并不是使其无菌并适合于预期用途的可靠保证的唯一因素。还应注意原材料的生物状态（生物负载）及其贮存、产品生产、装配和包装的环境控制等因素。,63,灭菌技术的选择 EO灭菌 辐照灭菌 (包括伽玛射线和电子束) 湿热灭菌 低温等离子灭菌,灭菌确认,灭菌确认和常规控制 GB18279-2000 GB18280-2000 GB18278-2000 灭菌新技术， 我国尚无标准,64,第三部分 GB18279 idt ISO11135 医疗器械 环氧乙烷灭菌确认和常规控制,65,EO灭菌机理 灭菌机理 EO能与微生物的蛋白质反应，阻碍蛋白质新陈代谢，导致微

30、生物死亡，但必须有水的参与。 EO是一种广谱灭菌剂。可以杀灭各种微生物，包括细菌繁殖体、芽孢、病毒和真菌孢子。 EO气体灭菌时对湿度有要求，当相对湿度低于30以下时，不可能达到灭菌，即使延长灭菌时间也无效。,66,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 A. 产品设计（包括产品包装设计） B. 预真空程度 C. 温度 D. 微生物的含水量和灭菌环境的相对湿度 E. EO浓度 F. 被灭菌物品有机物和微生物的量 G. 产品装载模式 H. 菌龄,67,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 A. 产品设计（包括产品包装设计） 应可排除空气及让蒸汽和EO透入，并应考虑： EO灭菌对产品材料和包装材料性能的影响。 灭菌后EO

31、的残留（即材料对EO的吸附性）。 产品材料（包括包装材料及其印刷）不得与EO发生物理或化学变化。 再灭菌性（适当时）。,68,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 有关包装的确认（见GB/T19633），应包括如下几个方面的内容： 包装的物理及化学性能： 包装对灭菌过程的适宜性，如封口强度： 包装的阻菌性： 包装储存寿命的验证。 包装的机械振动试验。 包装的渗漏、不透性、拉伸强度。 如有必要，评价生物相容性。,69,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 B. 预真空程度 预真空度的大小决定残留空气的多少。 残留空气阻止EO气体、热和湿气达到被 灭菌物品的深层、长管内部。 真空度对EO灭菌效果影响巨大。,70,第三

32、节影响环氧乙烷灭菌作用的因素 预真空要考虑： 对被灭菌物品和包装的影响 摆放方式 灭菌压力 对湿度的影响 真空度与达到该真空度所需时间 真空持续时间（保压）,71,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 C. 温度 EO杀灭微生物的作用、灭菌时间、对物品的穿透能力与温度有密切的关系。 在一定范围内，随温度的升高，环氧乙烷的杀灭作用加强。同时也能增强其穿透力和缩短灭菌作用的时间。 通过适当的提高温度，可节省环氧乙烷用量和缩短消毒时间。 但当温度高得足以使药物发挥最大作用时，再升高温度，则杀菌作用不再加强，如较高温度4057。,72,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 D. 微生物的含水量和灭菌环境的相对湿度 消毒物

33、品的含水量 微生物本身的干燥程度 消毒环境的相对湿度 上述对环氧乙烷灭菌作用均有显著的影响。,73,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 D. 微生物的含水量和灭菌环境的相对湿度 当水分低于临界水平时（一般认为杀灭培养细菌的相对湿度为30）EO难以发挥杀菌作用。 当微生物含水量太高，也影响灭菌效果，需要提高EO浓度或延长作用时间才能达到灭菌，因为当微生物含水量太高外环境湿度也大，EO被稀释或水解；当当微生物含水量太高而环境湿度低，水分的渗透是向外的，EO不易进入微生物体内。,74,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 D. 微生物的含水量和灭菌环境的相对湿度 当微生物含水量低于外环境湿度时，水分向微生物体内渗透，

34、EO易于进入，如果微生物不太干燥，则灭菌效果较好。 若微生物太干燥，外界环境湿度也低，两者处于低湿度动态平衡，则EO不易穿透微生物内部，缺乏烷基化反应所必须的水分子。故灭菌效果很差，即使延长作用时间或增加浓度也不能达到灭菌，必须采取加湿措施。,75,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 加湿： 加湿一般在抽真空后，加药前进行。 最好采用饱合蒸汽办法加湿。 验证加入蒸汽时湿度与压力升高的关系。,76,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 E. EO浓度 在一定的温度范围内，浓度对环氧乙烷的杀灭作用具有影响。 间接法计算浓度：称重法或用体积计算EO浓度 直接法测浓度：气相色谱或红外分析。,77,影响环氧乙烷灭菌作用的

35、因素 F. 有机物、初始污染菌量对灭菌作用的影响 有机物对环氧乙烷的杀菌作用有一定影响。 初始污染菌量越大越难灭菌，因此，应控制产品初始污染菌，并定期检验。一次性医疗用品至少应符合GB15980-1995标准要求。,78,影响环氧乙烷灭菌作用的因素 G. 装载模式 灭菌物品不能接触柜壁，上下左右应相互间隔一定的距离。 灭菌物品间应留有空隙，有利于EO穿透和热循环。 灭菌柜室内物品装载量不应超过柜内总体积的80。 H. 菌龄 一般认为：菌龄较大的微生物对环氧乙烷的抵抗力比幼龄微生物强。,79,EO灭菌控制的基本要求,应建立灭菌确认程序文件，对灭菌过程进行确认，保存确认记录。应按照确认的灭菌工艺参

36、数进行日常控制和并对其进行监测。 变更控制：在采用一种新的或更改过的产品、包装、被灭菌物品摆放方式或灭菌过程之前，应对之进行确认。 等效性论证：可以采用等效性论证，即证明与以往确认过的产品、包装、被灭菌物品摆放方式等效，则认为符合要求。 如果允许再次灭菌，应评价如此处理的影响（包括产品和包装）。,80,EO灭菌控制的基本要求,5. 灭菌过程设定与产品的适用性 对EO灭菌过程，在设计阶段，就应该调查EO灭菌与产品的适用性，即产品和包装的设计，应可排除空气及让蒸汽和EO透入；应确定出产品上最难灭菌的部位。 应论证，规定的灭菌过程不会影响产品及其包装的正常功用。,81,EO灭菌控制的基本要求,6.灭

37、菌过程：预处理灭菌周期通风。 灭菌周期：排除空气处理（若采用）加入灭菌剂保持去除灭菌剂 换气（若采用）加入空气至大气压力 “保持”包括：EO浓度、温度、湿度、压力、作用时间五个主因素,82,EO灭菌控制的基本要求,7. 控制生物负载 8. 灭菌设备：建立使用、校准和维护规范，并按规定进行维护和校准记录。 9. 灭菌剂：建立灭菌贮存要求，确保灭菌剂的质量和成分持续满足要求。 10. 人员资格：应由有资格的人员负责设备维护、EO灭菌的确认和常规控制及产品放行工作。,83,EO灭菌确认,试运行是用于证明设备符合规范（设备空载）； 性能鉴定是用于证明按照规定程序使用经试运行的设备时能生产出合格产品（设

38、备负载），包括物理鉴定和微生物学鉴定。,84,EO灭菌的确认试运行,“试运行”的定义： 试运行（commissioning），安装验证（IQ）：在设备按技术规范提供和安装后，根据使用说明操作证明其功能在规定范围之内，并进行了书面记录（见“确认”）。,85,EO灭菌的确认试运行,目的：试运行必须证明设备符合设备规范要求。 条件：试运行必须从校准所有用于控制、指示和记录灭菌记录的仪器开始。 装载状态：空载。,86,EO灭菌的确认试运行,1、“预处理”试运行（见B2.1） 空载运行，以确定预处理区设计是否符合要求（通常，温度变化5以内，湿度变化15以内；且应考虑到达温湿度的最短时间）。 应监测预处理

39、区的温度和湿度。温湿度监测的布点数、监测位置（一般每2.5m3预处理区使用一个温度探头和一个湿度传感器，可获得理想的空载区温度、湿度分布图。）， 应包括极限位置.,87,EO灭菌的确认试运行,1、“预处理”试运行（见B2.1） 试运行记录： 预处理区温度、湿度监测点分布图。 一定充分时间内监测的预处理区的温湿度记录（表或图）。 结论分析： 达到规定温湿度的时间长短（然后保持 一段时间以确认其稳定性）。 温湿度变化是否符合要求（温度变化5以内，湿度变化15以内）。,88,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（见B2.3 ） 安装验证（IQ），应保留记录（略） 文件点检和验收 硬件（包括

40、辅助设备）和备件点检 设备安装（电、水、气等） 计量器具校检 空载试运行验证（目的是建立影响灭菌效果的因素的操作界限，其获取的数据将用于随后进行的性能鉴定） 注：空载试运行时，如果使用惰性气体代替EO，在评价结果时应考虑到两者在相对热容量方面的差别。,89,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（见B2.3 ） 下面是影响灭菌效果的因素（参数），试运行时下列参数均应验证： 灭菌柜柜壁、空间温度均匀性； 预真空时达到真空的程度和速度； 柜室的泄漏率（包括负压和正压下的泄漏率）； 处理过程中蒸汽注入时产生的压力升高的程度； 加入灭菌剂时压力升高的程度和达到规定压力的速度，以及与用于监测EO

41、浓度的参数的相互关系； 排除灭菌剂所要达到的真空程度和速度； 加入空气（或灭菌周期这一阶段中加入的其他任何气体）时压力升高的程度和达到速度； 后两个阶段的重复次数以及连续重复中的任何变化。 有关辅助系统的性能，如所提供的蒸汽的质量；灭菌剂汽化器达到最低气体输入温度的能力，供给灭菌柜经过滤的气和水的可靠性，在有最大量被灭菌物品的情况下蒸汽发生器持续保质供汽的能力等。 注：应至少进行两次，以证明其重现性。,90,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： （一）灭菌柜柜壁、空间温度均匀性试运行验证。 （二）达到真空的程度和速率验证。 （三）空载柜室的泄漏速率（在负压与正压下进行

42、） （四）灭菌柜空载时加湿验证。 （五）EO的加入和排出、通入空气验证：1) EO的加入与压力的升高程度、速度之间的关系的验证 ；2) 排除EO所需的真空程度、速度的验证 。3) 通入空气时压力升高的程度和达到规定压力值的速度的验证。,91,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： （一）灭菌柜柜壁、空间温度均匀性试运行验证（同时进行）。 1）灭菌室空载箱壁温度均匀性试验 要求：控制温度_, 最大温差3（？） 条件： 压力常压；温度探头：贴触式 传感器数量要足够，并覆盖代表性点（见标准B2.3.2）。 记录：传感器分布图；温度记录表或控制图。 分析：各测点最大温差是否3（

43、？）,92,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： （一）灭菌柜柜壁、空间温度均匀性试运行验证。 2）灭菌室空载空间温度均匀性试验 要求：控制温度_,最大温差3，并确定冷点位置。 条件：压力常压；传感器数量要足够，并覆盖代表性点（见标准B2.3.2） 。 记录：传感器分布图；温度记录表或控制图。 分析：各测点最大温差是否3？,93,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： （二）达到真空的程度和速率验证（空载） 验证目的：验证空载条件下，灭菌器从常压抽真空达到-50KPa的速度是否30min。 验证条件：温度恒定（温度均匀性验证时的稳定温度）。 验

44、证记录： 举例 验证结论：是否能从常压抽真空值-50KPa？ 达到-50KPa的速率是否30min,94,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： （三）空载柜室的泄漏速率（在负压与正压下进行） 验证目的：验证空载条件下，灭菌柜在正压（50KPa ）和负压（-50KPa）条件下的密封性（泄漏速度应0.1kPa/min ） 验证记录：举例 验证结论：（1）负压-50KPa时柜的密封性是否达到泄漏速 度应 0.1kPa/min ？ （2）正压50KPa时柜的密封性是否达到泄漏速 度应 0.1kPa/min ？,95,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）

45、： （四）灭菌柜加湿验证 目的：1) 验证蒸汽发生器的蒸汽压低于某规定值时开始加湿，达到某规定蒸汽压时停止加湿； 2) 验证加入蒸汽压力升高和湿度关系 。 操作：先抽真空到一定的负压下（-50KPa以下） 记录：举例 结论：蒸汽发生器的蒸汽压低于 MPa时开始加湿，达到 MPa时停止加湿;分析湿度变化与压力变化之间的关系,96,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： （五）EO的加入和排出、通入空气验证 目的：1) EO能否有效加入；EO的加入与压力的升高程度、速度之间的关系的验证 ；2) 排除EO所需的真空程度和速度验证 。3) 通入空气时压力升高的程度和达到规定压力

46、值的速度的验证。4) 2)和3)重复的次数。 操作：1、抽真空至设定真空压力值-25-50pa（ KPa）。 2、按规定的程序加入EO。 3、待EO气体充分扩散（即压力稳定）后，重复抽真空和加入空气。 4、重复换气n次。,97,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： （五）EO的加入和排出、通入空气验证 记录：举例 结论：1) EO能否有效加入（方法1：汽化器出口温度检测是否保持超过气化温度，并温度低于25度时切断气体进入；EO加入量确认。方法2：化学取样分析）；2) 分析EO加入与压力变化之间的关系；达到规定压力的速度（即时间长短）；3) 分析EO排出至规定压力的速度

47、（即时间长短）和重复排气速率有无变化；达到规定要求时的重复换气次数。,98,EO灭菌的确认试运行,2、 “灭菌设备”试运行（柜室空载 ）： 在下列情况下应重新试运行： 设施改造可能影响灭菌设备时； 灭菌设备有一段时间不用，可能影响关键部件的性能时。 应进行例行评审，并以文字记录是否需要考虑重新进行性能鉴定。 在重新试运行时，如果发现灭菌柜的性能超出了目前灭菌过程规范所要求的公差范围，应调查原因，采取纠正措施，并重新进行适当的验证。,99,EO灭菌的确认物理性能鉴定,确认：包括试运行和性能鉴定的全过程其关系图示如下： 确认 试运行 性能鉴定 物理鉴定 微生物学鉴定,100,EO灭菌的确认物理性能

48、鉴定,物理性能鉴定是在试运行验证之后，柜室带有负载条件下进行的。 做物理性能鉴定的产品，应采用与其常规灭菌相同的包装。 物理性能鉴定时，企业如已经有类似产品的灭菌参数，可以此为基础结合GB18279标准进行确认，对原灭菌参数作适当的调整。 产品、包装、被灭菌物品摆放方式或密度、灭菌过程显著改变时应重新进行物理性能鉴定，并测定这些改变对灭菌过程所有阶段（包括预处理及通风）的影响。 在进行物理性能鉴定前，应首先确认灭菌剂、生物指示物、加湿用蒸汽符合要求。,101,EO灭菌的确认物理性能鉴定,物理性能鉴定应包括： （一）预处理/处理（如采用）鉴定：在规定预处理（处理）时间结束时，被灭菌物品处于规定的

49、温度和相对湿度范围内。 （二）湿气加入验证和灭菌剂加入前物理参数验证：加入蒸汽时湿度与压力升高的关系；灭菌剂加入时，被灭菌物品温度和湿度处于灭菌过程规范规定的范围内。 （三）灭菌剂加入验证和灭菌剂作用时间内的物理性能验证：气体灭菌剂已经加入灭菌器室内；在整个作用时间内，被灭菌物品保持在规定的物理条件下。 （四）EO残留验证：通风后EO和其反应产物的残留水平应低于规定的限度。,102,EO灭菌的确认物理性能鉴定,（一）预处理（如采用）鉴定： 目的：达到规定温湿度时的时间（ 60min或更少）；验证在规定预处理时间结束时，被灭菌物品是否处于规定的温度和相对湿度范围内。 准则：达到规定温度和湿度的时

50、间是否满足设计要求；被灭菌物品温度变化10以内；湿度变化15以内。 验证文档： 预处理装载图。 预处理区温度和湿度监测点发布图（按附录B3.1） 验证记录举例 分析结论：应分析达到规定温度和湿度的时间，被灭菌物品温湿度的变化是否符合要求。,103,EO灭菌的确认物理性能鉴定,（二）灭菌器湿气加入验证和灭菌剂加入前温湿度验证： 目的：加入蒸汽时湿度与压力升高的关系；灭菌剂加入时，被灭菌物品温度和湿度处于灭菌过程规范规定的范围内（温度变化10以内，湿度变化15以内）。 文档： 灭菌柜装载图。 灭菌器内温湿度监测点发布图（按附录B3.2）。 验证记录举例 结论：分析湿度变化与压力变化之间的关系；被灭

51、菌温湿度是否符合要求。,104,EO灭菌的确认物理性能鉴定,（三）EO加入鉴定和EO作用期间物理性能鉴定 ： 目的：验证加入灭菌剂时，是否能有效加入灭菌柜，灭菌剂作用期间被灭菌物品的温度和湿度是否在规定范围内 记录：举例 分析：EO能否有效加入（方法同试运行）；EO加入与压力升高程度、速度之间的关系；灭菌剂作用期间被灭菌物品是否达到规定的最低温度，温度和湿度是否处于灭菌过程规范规定的范围内（温度变化10以内，湿度变化15以内） 。,105,（四）EO残留验证 目的：测定通风后EO和其反应产物的残留水平应低于规定的限度。EO残留量要求符合GB16886.7医疗器械生物学评价EO灭菌残留量。废气处

52、理装置对残留EO进行处理，避免污染环境。环氧乙烷残留量达到标准要求所需的时间，不同的季节，EO残留达到标准要求的时间不同。,EO灭菌的确认物理性能鉴定,106,EO灭菌的确认微生物学鉴定,确认 试运行 性能鉴定 物理鉴定 微生物学鉴定,107,当产品、包装、装载模式、灭菌设备和灭菌工艺参数任何一个变化时均需重新进行微生物学鉴定。 可以采用等效证明：要求与以前经确认的产品、包装或被灭菌物品摆放方式等效。对等效性的证明应形成文件。 对适用生物指示物应做出规定，并形成文件。 做微生物学性能鉴定的产品应采用与其常规灭菌相同的包装。 微生物学性能鉴定必须通过对符合GB18281.1（ISO11138-1

53、）的生物指示物的灭活证明该灭菌过程适合产品灭菌。 如果采用模拟产品和指示物一起用于EO灭菌的常规监测，对模拟产品的适合性应予证实。 EO灭菌指示物应在预处理（若采用）前放置于灭菌物品中，并且在整个灭菌周期中保持在该位置。 应规定产品的生物负载，并形成文件。,EO灭菌的确认微生物学鉴定,108,生物指示物放置的位置： 生物指示物应放在产品中最难灭菌位置。 生物指示物应放在灭菌条件下最难灭菌的位置。 如果产品设计不能将生物指示物放于其最难灭菌的地方，则应采用能提供已知数量活芽胞悬液给产品染菌。（芽孢悬液应符合GB18281.1 / ISO 11138-1） 采用对产品进行预处理时，EO灭菌指示物则

54、应在预处理前放入被灭菌物品中。并确保在整个灭菌周期中都保持在该位置。,EO灭菌的确认微生物学鉴定,109,生物指示物放置的数量： 通常进行这类微生物学试验宜采用以下生物指示物数量： 体积小于等于5m3时至少20个 体积5m3至10m3时，每增加1m3应增加2个生物指示物 体积大于10m3，每增加2m3应增加2个生物指示物,EO灭菌的确认微生物学鉴定,110,微生物学性能鉴定的方法： 应使用下列通用方法之一： 方法A：存活曲线法 方法B：部分阴性法 方法C：半周期法（B4.3） 注：根据GB18279，半周期法微生物性能确认的，不能参数放行。,EO灭菌的确认微生物学鉴定,111,半周期法 除时间

55、外所有其他过程参数不变，确定无存活的EO最短作用时间应再重复两次实验来证实该最短灭菌时间，两次重复试验均应表明生物指示物上无菌生长。规定的作用时间应至少为最短灭菌时间的2倍。还要进行能让存活菌复苏的短周期运转，一次周期试验。,EO灭菌的确认微生物学鉴定,112,1、确认报告应包括或涉及以下内容： 灭菌产品的详细说明（包括包装、灭菌器内被灭菌物 品的放置形式）； 灭菌器的技术规范； 试运行数据； 物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录； 仪器仪表校准证明； 复审和重新确认的规定； 确认方案； 所用程序文件； 所有人员的培训手册与记录； 文件化操作规程，包括过程控制范围； 维护与校准程序。,EO灭

56、菌的确认确认报告,113,2、确认报告应确定日常灭菌时的工艺参数： 预处理（若采用）： 预处理时间、被灭菌物品温湿度要求（包括界限）； 预处理区内产品的摆放方式和分隔形式； 从预处理区中移出产品导灭菌周期开始经过的最长时间。 加入灭菌剂前的预真空和加湿： 真空度要求和达到该真空度所需的时间； 柜室温湿度 保持时间（恒定一段时间）。,EO灭菌的确认确认报告,114,2、确认报告应确定日常灭菌时的工艺参数： 灭菌： 灭菌剂加入量、加入时间、压力升高情况； 柜室内温湿度； 灭菌剂作用时间； 换气时真空度和换气次数。 通风： 时间和温度； 柜室内和（或）房间内（见4.3.3）压力的改变（如有改变） ；

57、 空气或其它气体的换气速度； 物品的温度； 柜室内和（或）空间内产品的摆放方式和分隔形式。,EO灭菌的确认确认报告,115,应建立文件规定重新确认的评审程序。至少每年评审一次，确定重新确认的程度（范围），并形成文件。 应保留重新确认记录和重新确认的报告，该报告应由负责制定、审核和批准该原先确认报告的工作人员签名。,EO灭菌的确认重新确认,116,重新确认是用于证实灭菌过程没有发生不经意的过程变化，并证明原先的确认报告仍然继续有效。 重新确认包括重新试运行和重新鉴定的要点。 通常重新鉴定选用基准被灭菌物品或抽取产品样品进行。 如果重新试运行或重新鉴定检查出灭菌过程发生了变化，则可能需要再次进行试

58、运行和性能鉴定。 应将重新确认的数据与原先确认（以及其后进行过的重新确认）的记录相比较，看是否还保持着原有性能。（对确认报告和重新确认报告以通用格式列表进行比较，这样更为简明。）,EO灭菌的确认重新确认,117,应按照灭菌过程工艺文件（根据确认结果编制）进行灭菌，并保留灭菌周期数据。 灭菌记录应至少包括下列内容： 对预处理区（若采用）内最难达到规定条件的位置进行监测并记录温度和湿度； 预处理开始时间和从预处理区（若采用）内移出每一被灭菌物品的时间； 每一被灭菌物品开始灭菌周期的时间； 在灭菌周期中从柜室内具代表性的位置测得的温度和压力； 证明气体灭菌剂已加入到灭菌器室内； 测定所用EO的量或柜室内EO的浓度； 作用时间； 换气操作记录； 通风（若采用）过程中时间、温度和压力的变化（如有变化）； EO灭菌指示物的试验结果。,EO灭菌过程控制和监测,118,常规监测用的生物指示物分布于被灭菌物品中的数量应足够多。根据通常做常规微生物学监测的实践经验，采用以下数量生物指示物较为适宜： 灭菌柜室可用体积小于5m3时，至少10个； 灭菌柜室可用体积5m3至10m3时，每增加1m3,增加1个生物指示物； 灭菌柜室可用体积大于10m3时，每增加2m3,增加1个生物指示物。,EO灭菌过程控制和监测,119,生物指示物应放于那些在性能鉴定时发现是最难灭菌的地方。 生物指示物应在预处理