中药药剂学第三章 制药卫生[业界研究]

1、2010-2-26,中药药剂学 制药卫生,朱 亮 药剂教研室,1,业界荟萃,第三章 制药卫生,学习目标,掌握常用灭菌方法和主要防腐剂正确用法。 熟悉制药卫生的意义和基本要求，预防药剂污染的主要环节。 了解制药环境卫生的要求与管理、无菌操作和无菌检查法。,2,业界荟萃,第一节 概 述,一、制药卫生概念 制药卫生时药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品生产的全过程，是确保药品质量的重要手段，是实施GMP的具体要求。,3,业界荟萃,第一节 概 述,二、中药制剂的卫生标准与检验方法 （一）致病菌 口服药品不得捡出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得捡出沙门菌；外用药品不得捡出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌

2、；阴道、创伤、溃疡用制剂不得捡出破伤风杆菌。 （二）活螨 螨属于节肢动物，种类繁多，分布甚广。螨的存在不仅可蛀蚀药品，使其变质失效，也可直接危害人体健康或传播疾病。用于口服、创伤、粘膜和腔道药品，不得捡出活螨。,4,业界荟萃,第一节 概 述,二、中药制剂的卫生标准 （三）细菌与霉菌 按照药品卫生标准规定，各种不同制剂均有不同要求。具体见P39。 暂无限度规定的药品如不含生药原料的中药膏剂、橡胶膏剂等，暂时没有细菌数和霉菌数的限度要求。,5,业界荟萃,第一节 概 述,二、中药制剂的检验方法 1、热原检查 热原是微生物产生的能引起人体温异常升高的物质。主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出的内毒素 2、无

3、菌检查 3、微生物限度检查 4、细菌内毒素检查,6,业界荟萃,第一节 概 述,三、预防中药制剂污染的措施 （一）原辅料和包装材料的选择与处理 原药材的洁净处理，各种辅料均要符合药典要求，包装材料要符合规定外，要用适当方法清洗和灭菌处理。 （二）生产过程与贮藏过程的控制 1、环境卫生和空气的净化 2、制药设备和用具的处理 3、操作人员的卫生管理,7,业界荟萃,第二节 制药环境的卫生管理,一、中药制药环境的基本要求 （一）生产厂区的环境 （二）厂区的合理布局 （三）厂房设计和设施装备要求 均要符合GMP要求,8,业界荟萃,第二节 制药环境的卫生管理,二、空气洁净技术与应用,洁净室（区域）空气洁净度

4、级别,9,业界荟萃,第二节 制药环境的卫生管理,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,10,业界荟萃,第二节 制药环境的卫生管理,无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求,11,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去 所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去 所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。,无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中。 不得存在任何活的微生物。 无菌操作法（aseptic technique）：

5、系指在整个操作过程 中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一 种操作方法或技术。,12,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的 生长与繁殖的手段，也称抑菌。对微生物的生长与繁殖具 有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去 病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的 物质称消毒剂。,13,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,一、灭菌参数,1、D值 在一定温度下，杀灭90微生物（或残存率为10）所需 的灭菌时间/或为降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10或降

6、低一个 对数单位（lg100降低至lg10）所需的时间。,2、Z值 降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99的微生物所需提 高的温度。,14,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,一、灭菌参数,3、F值 在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效 果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时 所相当的时间。F值常用于干热灭菌。,4、F0值 在一定灭菌温度（T）、Z值为10 所产生的灭菌效 果与121 、Z值10 所产生的灭菌相同时所相当的时间（min）。 F0值仅限于热压灭菌。,15,业界荟萃,第三节 灭菌方法与

7、无菌操作,二、物理灭菌法,目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度 提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂 的临床疗效。,灭菌法分为： 物理灭菌法重点介绍 化学灭菌法 无菌操作法,16,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,17,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,二、物理灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用 加热、射线

8、和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。 该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和 射线灭菌法。,18,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,1、干热灭菌法,（1）火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 适用于金属、玻璃等，不适用于药品。 （2）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方 法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及 不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油 等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须 长时间受高热作用才能达到灭菌目的。 干热空气灭菌法采用的温度一般比

9、湿热灭菌法高。 一般规定为：135145灭菌35h；160170 灭菌24h；180 200 灭菌0.51h。,19,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,2、湿热灭菌法,系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。 由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭 菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。,可分为： 热压灭菌法 流通蒸汽灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法,20,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,（1）热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。 适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、 瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。 热压

10、灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115 （67kPa） 、30min；121 （97kPa）、20min；126 （139kPa）、15min 特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。,21,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,22,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,（2）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用100 流通蒸汽加热 杀灭微生物的方法。灭菌时间常为3060min。适用于消毒及不耐高热 制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。,（3）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿

11、的消毒。,（4）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置6080 的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次， 直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。 缺点是费时、工效低、灭菌效果差。,23,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,3、过滤灭菌法：适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等 物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积 （0.5m）。常用除菌过滤器有：0.22m或0.3m的微孔滤膜滤 器和G6垂熔玻璃滤器。 要在无菌条件下进行操作。,4、射线灭菌法：系指采用辐射、微波和紫

12、外线杀灭微生物和 芽孢的方法。 （1）辐射灭菌法采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射线 杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。 （2）微波灭菌法：采用微波（频率为300MHz300kMHz）照射 产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。 （3）紫外线灭菌法：波长一般为200300nm，灭菌力最强的波长 为254nm。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。,24,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,四、化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀 灭的方法。 1、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽等。 2、药液灭菌法：常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具 、设备、皮肤等。如75乙醇、0.1苯扎溴铵溶液等。,五、无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行。 适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂 的制备。 无菌操作室/灭菌/无菌操作,25,业界荟萃,第三节 灭菌方法与无菌操作,六、无菌检查法 制剂经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌 检查证实已无微生物存在，才能使用。 1、无菌检查法：包括直接接种法和薄膜滤过法，按照药典规定操 作。 2、中成药的微生物学检查与活螨检查 包括以下项目： （1）细菌总数检验；（2）