北大医学部新药研发概论.ppt

1、新药研发概论Outline of Drug Research,北京大学医学部,新药研发概论,引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization,Introduction,新药研发 R s, phosphorothioate linkage,Peptide Nucleic Acids (PNA),small interfering RNAs (siRNAs),ITALIC, 2-O-methylribose,Lead discovery and optimization,分子的相似性 基于内源性配体分子的药物设计

2、过渡态类似物 肽模拟物 生物电子等排置换 类似物变换 药物合成的中间体 基于代谢转化,从内源性活性物质发现先导物,酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等,5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,选定靶点组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模

3、型麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,肽模拟物,蛋白酶抑制剂,肾素的过渡态类似物抑制剂,羟基亚乙基等排体,Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitors,Peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors,腺苷脱氨酶过渡态类似物抑

4、制剂,1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。 被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,RGD,Sibrofiban,Roxifiban,生物电子等排 Bioiso

5、sterism,1919, Langmuir，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32-,生物电子等排 Bioisosterism,1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体,氢化物置换规则Hydride displacement theory,从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化

6、学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似,Hydride displacement theory,生物电子等排 Bioisosterism,1932, Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系,生物电子等排 Bioisosterism,50 Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生

7、物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体,Friedmans Bioisosteres,I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring),生物电子等排 Bioisosterism,70 Burger classical isosteres nonclassical isosteres,classical isosteres,1

8、. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR,classical isosteres,3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. CSi b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivale

9、nts a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-,nonclassical isosteres,1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group,nonclassical isosteres,5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group,nonclassica

10、l isosteres,8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen,Bioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitors,In vitro inhibition of acetylcholinesterase： pyridine, thiadiazole, and triazine replacementof the pyridazine ring,An indication could be given by the comparison of the

11、 boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and th

12、at, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.,某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性,Topliss决策法,类似物变化的一般方法,剖裂物 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 孪药,剖裂物简化复杂结构,剖裂物简化复杂结构,同系物变换 Homology principle,A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的

13、理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion,a,b,c,d,e,a. 溶解度 mol106/l,b. 对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数 l/mol106,c. 降低水表面张力 至50达因/cm2的 浓度 mol106/l,d. 25C时蒸汽压 mm104,e. 水/棉子油中的 分配系数103,正第一醇,Gradation,n,E,E,n,活性递增,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,活性递增,0,50,100,150,200,250,300,350,400,

14、450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,C7,PAF-acether 同系物的抗凝作用,0,200,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,Chain length,GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性,0,10,20,60,30,40,70,50,n=2,n=3,n=5,n=4,n=1,Alternation,n,E,n,E,incomplete,complete,氨基喹啉类的抗疟活性,0,20,40,60,80,100,4,5,7,6,8,9,10, Effect,n,羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性,10,20,30,40

15、,50,60,4,5,7,6,3,n,Inversion,Inversion,Carbachol 拟胆碱药,Dibutoline 抗胆碱药,引入烯键,插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。,引入烯键,在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。,引入烯键,引入烯键,作用相似，时间缩短,合环和

16、开环,合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药,合环和开环,作用增强,合环和开环,合环和开环,合环和开环,氯胍 前药,环氯胍,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布,引入大基团往往造成生物活性很大变化,引入大基团往往造成生物活性很大变化,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,在

17、易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用,中枢积蓄致惊,将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用,引入极性或离子性基团，可限制药物分布,限制药物分布可改变药物的作用范围,限制药物分布可提高药物的选择性作用,改变基团的电性,诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应 分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,诱导效应（+I/-I）,负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO,

18、 -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-,共轭效应（+R/-R）,同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR,孪药

19、Twin drugs,拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。,双分子孪药,协同孪药,双效作用孪药,抗溃疡，治疗褥疮,通过间隔基相连,药效结构的拼合,药物合成的中间体作为先导物,抗结核,药物合成的中间体作为先导物,基于代谢转化发现和优化先导物,代谢活化 活性代谢物作为先导物 前药设计 代谢失活 软药设计,基于生物转化发现先导物,磺胺的发现,基于生物转化发现先导物,抗疟药环氯胍,保泰松的代谢活化,前药概念的提出,Albert, A. (1958) Ch

20、emical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。,前药的概念,前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连

21、接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。,生物前体（bioprecursor）,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,载体连接前药,口服氨苄西林前药,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%） 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量（0.8-1.0g/

22、d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性

23、提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性,增加脂溶性以改善吸收和分布,口服无活性,口服吸收好,增加脂溶性以改善吸收和分布,提高角膜渗透， 水溶液稳定存放,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,Site-directed drug delivery,异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响,Site-directed drug delivery,由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药,Site-specific drug release,细菌,大肠抗炎,Site-specific drug release,提高化学稳定性,消除不适宜的制剂性质,延长作用时间,增加水溶性,增加水溶性,三节前药 Tripartate prodrug,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,+,spontaneously,Linker,Drug,+,三节前药 Tripartate prodrug,口服吸收40,口服吸收99 15min释出 Ampici