503ppt503课503ppt第十课

1、非酒精性脂肪肝 NAFLD与2型糖尿病T2DM杭州华东制药有限公司非酒精性脂肪肝病你还觉得离你很远吗？一项纳入86项研究包括22个国家8515431例患者的荟萃分析结果表明，NAFLD的总体患病率约为25.24%。在中国，一项纳入356367例中国患者的荟萃分析结果表明，NAFLD的总体患病率约为20.09%。与NAFLD有关的代谢综合征包括肥胖、T2DM、高血脂症、高血压和MS。YOUNOSSI et.al HEPATOLOGY, Vol. 64, No. 1, 2016ZZ Li et. al Journal of Gastroenterology and Hepatology 29 (2

2、014) 4251NAFLD的诊断NAFLD与T2DM的关系NAFLD的治疗NAFLD的诊断NAFLD与T2DM的关系NAFLD的治疗NAFLD定义及疾病谱 NAFLD是一种与胰岛素抵抗IR和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征（MetS）。 包括两种预后不同，病理不同的状态：非酒精性脂肪肝NAFL非酒精性脂肪肝炎NASH及相关更严重的纤维化、肝硬化、肝癌HCC医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版). 胃肠病学和肝病学杂志, 2010, 19(6):

3、 483-487；Cohen JC, et al. Science 2011,332(6037):1519-1523NAFLD定义及疾病谱NAFLD的诊断筛查ABCDE临床诊断组织病理学诊断影像学诊断实验室检查胰岛素抵抗检查NAFLD的诊断临床诊断 NAFLD通常无特异性症状，当出现NASH可伴有黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等表现。NAFLD的诊断需要符合以下3个特点：过去12个月，无饮酒史或饮酒折合乙醇量210g/周（女性140g/周）；排除特定疾病：未应用胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮 质激素等药物，并排除基因 3型丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、全胃肠外营养、乏

4、 脂蛋白血症、先天性脂质萎缩症、乳糜泻等；弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或病理组织学证据：组织学脂肪变性比例5%非酒精性脂肪肝防治指南2018版NAFLD的诊断病理学诊断肝活检是诊断 NAFLD 的金标准：肝腺泡3区大泡性或以大泡为主混合性腹脂肪变、伴有或不伴有干细胞气球样变、小叶内混合性爆炸性细胞浸润一级窦周纤维化脂肪变性小叶和门静脉区炎症反应肝细胞气球样变纤维化细胞核糖原化巨大线粒体. .肝活检病理学改变NAFLD的诊断病理学诊断脂肪变性程度评价66%）（2） 小叶内炎症（20倍镜）：0分（无）1分（2个）2分（24个）3分（4个）（3） 肝细胞气球样变：0分（无）1分（少见）2分（多见）NA

5、S3分 排除NASHNAS4分 诊断NASH纤维化分期：04无纤维化高度可疑确诊纤维化胰岛素抵抗IR的诊断 非酒精性脂肪肝的发病机制与胰岛素抵抗密不可分，评估胰岛素抵抗通常有4种方法： 最准确 仅适用于小样本研究 适用于流调高胰岛素正糖钳夹实验HOMA-IR指数临床评分法OGTT/IRT 临床常用指标 最简易临床建议方法OGTT/IRT 推荐利用口服糖耐量试验/胰岛素释放试验（OGTT/IRT）评估胰岛素抵抗。 操作方法：一般在上午7-9时进行，禁食10小时后，试验前休息半小时，抽空腹血后，将溶于250-350毫升水中的75克葡萄糖液在5分钟内饮完。然后在30、60、120、180分钟分别测血

6、糖和胰岛素水平。非酒精性脂肪肝防治指南2018版评判标准： 成年人空腹基础胰岛素参考正常值:520U/ml，非糖尿病患者一般空腹胰岛素水平不超过15U/ml 餐后正常人血清胰岛素峰值约为空腹时的510倍，峰值一般出现在餐后30-60分钟，3小时后接近空腹值。流疑似NAFLD及代谢危险因素患者诊段程存在代谢危险因素超声（或脂肪变性生物标志物）/肝酶谱不存在脂肪变性存在脂肪变性肝酶谱异常肝酶谱正常血清纤维化标志物低风险中、高风险每2年随访1次肝酶谱及肝纤维化生物标志物评估有无合并其他慢性肝脏疾病，进行肝活检EASL-EASD-EASO 2016年欧洲非酒精性脂肪性肝病管理临床实践指南肝酶谱正常每3

7、5年随访1 次肝酶谱及超声NAFLD的诊断NAFLD与T2DM的关系NAFLD的治疗NAFLD的发生机制假说两次打击第一次打击：肥胖和胰岛素抵抗游离脂肪转运至门静脉新生脂肪和TG合成胰岛素抵抗VLDL合成和输出游离脂肪氧化第二次打击：炎症和纤维化氧化应激内毒素促炎细胞因子Jiapeng Chen et.al Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1893脂肪性肝炎脂肪变性正常NAFLD和T2DM的关系2017 AASLD非酒精性脂肪性肝病诊疗指南指出：2型糖尿病患者的NAFLD患病率非常高，约有2/3到1/2 的糖尿病患者合并有NAFLD， 且NAFLD和T2DM具有双向联系

8、，两者可能几乎同时发生。NAFLD和T2DM具有双向联系糖尿病患者NAFLD高发NAFLD患者T2DM高发 西方人群中NAFLD患病率为20%-30%， 而在糖尿病患者中NAFLD（单纯脂肪 变性和NASH）患病率高达75% 2016年中国数据显示， 在2型糖尿病（T2DM）患者中，NAFLD患病率达50.6%美国一项研究中，无NAFLD患者T2DM 患病率为7.9%，而NAFLD（包含NASH） 患者T2DM患病率高达26.3%中国证据显示，NASH患者中T2DM患病率达3045%。Bellentani S, et al. Dig Dis 2010;28(1):155-161；Doychev

9、a I, et al. J Diabetes Complications 2013,27(3):293-300；Guo K, et al. J Diabetes Complications 2017,31(1):80-85；Williams CD, et al. Gastroenterology 2011, 140(1):124-131 ；Miao L, et al. J Clin Endocrinol Metab.2017 Jun 16NAFLD的诊断NAFLD与T2DM的关系NAFLD的治疗NAFLD的预防和治疗目标 2018年非酒精性脂肪肝防治指南指出：鉴于 NAFLD 是肥胖和 Met

10、S 累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，治疗NAFLD 的首要目标为改善 IR，纠正代谢紊乱，预防和治疗MetS、T2DM 及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者的生活质量并延长寿命。2018年3月发表于现代医药卫生第34卷第5期NAFLD的治疗STPE 4STPE 3STPE 1STPE 2肝移植等饮食及生活方式变化肝脏移植减肥手术药物治疗2018年非酒精性脂肪肝防治指南指南中关于药物治疗的推荐 推荐对合并T2DM的患者，采用二甲双胍、吡格列酮等药物改善胰岛素抵抗，调整代谢。药物治疗2018年非酒精性脂肪肝防治指南-贝特类药物-他汀类药物合并血脂异常患者-血管紧张

11、素II受体拮抗剂合并高血压患者肥胖及合并有T2DM、高血压、血脂异常患者-奥利司他合并T2DM患者-二甲双胍-吡格列酮-GLP-1类似物利拉鲁肽二甲双胍+吡格列酮协同改善胰岛素抵抗二甲双胍、吡格列酮都可以提高机体组织对胰岛素的敏感性，且两者联合应用改善胰岛素抵抗的效果1+12一组纳入271名研究对象的随机、对照临床研究，吡格列酮、二甲双胍、吡格列酮+二甲双胍，三组治疗15月后测定胰岛素敏感性Metabolism 2009 Aug;58(8):1059-66umol/(min.kg)胰岛素敏感性基础水平第15月27%+20%53%葡108.76萄糖7.43输86.87注5.835.715.73速

12、6率（420Pio组Met组Met+Pio组注：Met组：二甲双胍组 Pio组：吡格列酮组二甲双胍治疗NAFLD/NASH可以改善肝酶指标 多项研究汇总显示，二甲双胍对肝脏血清ALT有改善作用，因此尤其适用于NAFLD/NASH合并T2DM的患者。Zeynel Abidin Ozturk,Abdurrahman Kadayifci.Insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic fatty liver diseaseJ.World Journal of Hepatology,2014,6(04):199-206.吡格列酮治疗NAFL

13、D可减少内脏脂肪 利用核磁共振成像发现，TZDs可减少内脏脂肪，促使脂肪堆积由内脏转移至皮下。Y Miyazaki, et al. JCEM 2002,87:2784-91吡格列酮治疗NAFLD可显著改善肝脏炎症、肝脏纤维化研究将82例合并NAFLD的T2DM患者随机分为3组，受试者在饮食+运动治疗的基础上分别接受吡格列酮15 mg/d（n=20）、西格列汀50100 mg/d（n=36）或利拉鲁肽0.30.9 mg/d（n=26）接受吡格列酮治疗6个月后，T2DM合并NAFLD患者AST、ALT和-GTP水平显著下降，表明患者肝脏炎症显著改善接受吡格列酮治疗6个月后，T2DM合并NAFLD患者APRI指数较基线显著降低，表明患者肝脏纤维化显著改善注：AST，