恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展.ppt

1、恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展,恶性肿瘤骨转移,乳腺癌 前列腺癌 肺癌 多发性骨髓瘤 其他恶性肿瘤（鼻咽癌、胃癌等）,占80%,骨成为转移常见部位的原因,红骨髓的血供丰富 肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合 肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子 骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soil hypothesis”。,骨转移类型及发生率,类型 发生率 多发性骨髓瘤溶骨性 80-100% 乳腺癌混和性 60-80% 前列腺癌成骨性 60-80% 甲状腺癌溶骨性 40-60% 肺癌溶骨性 40-50% 肾癌 溶骨性 2

2、0-30%,肿瘤导致的溶骨性破坏,肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏,Figure from L Mosekilde,恶性肿瘤骨转移治疗目标,缓解临床症状：骨疼痛 预防骨相关事件（SRE） 改善患者行为能力、提高生活质量 影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间,骨相关事件的定义,骨相关事件（skeletal related event, SRE） 由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括： 病理性骨折； 椎体骨折或压迫 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗； 由于治疗骨转移而进行的骨手术 高钙血症,病 理 性 骨 折,SREs的发生率,骨转移的主要治疗手段,传统治疗 放疗/放射性核素

3、治疗( 止痛及重要部位控制 ) 内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 ) 化疗( 主要方法之一 ) 矫形手术( 治疗重要病灶 ) 镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 ) 单抗、生物治疗 双膦酸盐抗骨破坏治疗,双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Pagets病及异位钙化等。,双膦酸盐,双膦酸盐的发展史,1875年工业用途为去污剂 1968年第一次在医学上报导 1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate） 抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应

4、用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）,-,双膦酸盐化学结构,Etidronat,Tiludronat,Clodronat,O,O,P,-,C,O,P,-,-,(CH)2,OH,N,2,),4,3,O,O,P,-,-,C,O,P,-,-,(CH)2)3,OH,NH2,Pamidronat,Alendronat,O,P,-,-,C,O,P,-,-,S,Cl,H,O,O,O,O,O,O,O,P,-,-,C,O,O,P,-,-,Cl,Cl,O,CH,(CH),CH3,O,O,O,NH2,O,O,O,O,O,O,P,-,-,C,O,O,P,-,CH,3,OH,O,-,

5、HO,O,P,-,C,ONa,O,P,OH,Zoledronat,-,O,-,O,CH2,-,N,N,唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性,双膦酸盐作用机制,抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡,骨质表面释放,成骨细胞和破骨细胞活动时浓度增加,调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号,BPs的体外和体内作用强度的相关性,体外相对抑制强度，骨培养,体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠,103 102 101 100,100 101 102 103 104 105 106,唑来膦酸,利塞膦酸盐,伊班膦酸盐,阿仑膦酸盐,奥帕膦酸盐,Neridronate,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,羟乙二膦酸

6、盐,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,不同BPs的用法,药物 剂量/m 注射时间,Zoledronic 4mg IV 15min Ibandronate 4mg IV 24h Pamidronate 90mg IV 36h Clodronate 300mg IV 2h,不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,EMEA,EMEA,EMEA,唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐,手术,化疗,内分泌治疗,化疗、

7、放疗,放疗,双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物,死亡,确诊为恶性肿瘤,出现骨转移,出现骨痛,化疗,骨痛缓解,内分泌治疗,内分泌治疗,骨痛再次出现,双膦酸盐-长期持续使用,骨痛缓解,早期治疗,止痛治疗,放疗,维持治疗,唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临床研究结果回顾,乳腺癌骨转移（多发性骨髓瘤）,Guideline on Bisphosphonates in Breast Cancer,对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐 没有骨转移不推荐使用双膦酸盐 有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据 双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化 临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存 预防骨转移辅助治疗目前

8、推荐临床研究 大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗,肺癌和其它实体瘤骨转移,Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移011随机临床研究 (n=773),Zoledronate 安慰剂 4mg 8mg/4mg 1个SRE发生率 38% 35% 44% P值 0.127 0.023 出现第1次SRE中位时间 230天 163天 P值 0.023 出现SRE危险率 0.732 P值 0.017 Am J Clin Oncol 21:3150-3157,2003,Zol治疗其它实体瘤骨转移的疗效,产生SRE的 产生SRE的

9、平均SRE 多事件分析 患者比例(%) 中位时间(天) 年发生率(%) 危险比 Zole4mg 39 236 1.74 0.693 (n=257) 安慰剂 46 155 2.71 - (n=250) P值 .127 0.009 .012 .003,*恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一.,前列腺癌骨转移,中位时间： 唑来膦酸4mg488天 安慰剂321天,小结：骨转移的双膦酸盐治疗,双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移的基本用药，可以缓解症状并提高患者生存质量 双膦酸盐使患者获益主要体现在预防、延缓和减少SRE的发生 唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移SRE有效的双膦酸

10、盐,唑来膦酸最新研究进展,最新公布：延长骨转移患者的生存期 研究1：骨生化标记物NTX的临床意义 - Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935. 研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期 - Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013) 前瞻性的研究简介 研究3：预防肿瘤骨转移 研究4：抗肿瘤作用 正在进行中的临床前研究简介,研究1：骨生化标记物NTX的临床意义,其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等。,生化标记物能够反映骨溶解和骨生

11、成的过程,用骨标记物水平判断骨转移患者的预后,对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患者（N=1462)测定骨标记物水平 根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组 NTX： 低水平组： 50 nmol/mmol creatinine 中等水平组： 50-99 nmol/mmol creatinine 高水平组： 100 nmol/mmol creatinine,Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.,多数肿瘤骨转移病人基线NTX 升高,NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderat

12、e 50-99, High 100.NSCLC = Non-small cell lung cancer. Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.,NTX水平升高意味着患者死亡风险升高,Horizontal lines represent 95% confidence interval. NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 100. SRE = Skeletal-related event; ZOL = Zoledronic acid. Colem

13、an et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.,P .001 for all analyses shown,1.01.52.02.53.03.54.04.55.0,2.03,2.35,All SREs,2.07,2.32,Time to 1st SRE,1.57,2.21,Progression in bone,3.11,4.80,Death,5.91,Relative risk ratio,中高水平NTX （50-100） vs 低水平NTX（ 50）,高水平NTX （ 100） vs 低水平NTX（ 50）,N = 1,462,研究2：唑来膦酸延长骨转

14、移患者生存期,国际多中心临床试验中对骨标记物的评估,唑来膦酸治疗骨转移的试验 3000 例 前列腺癌 (安慰剂对照) 肺癌/其它实体瘤 (安慰剂对照) 乳腺癌 (帕米膦酸对照) 常规检测骨生化标记物NTX 0, 1, 3, 6, 9, 12 月 NTX和临床预后关系的独立分析,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),试验设计,观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-4周1次，共24个月后NTX水平和临床终点的相关性 乳腺癌 激素抗拒性前列腺癌 (HRPC) 非小细胞肺癌和其它实体肿瘤 (NSCLC/OST) 只有在基线和3个月均进行了NTX 的

15、病人被纳入了分析 病人根据基线 NTX 水平进行了分层 正常 ( 64 nmol/mmol creatinine) 升高 ( 64 nmol/mmol creatinine),Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),试验设计,3-monthNTX,EE,EN,升高,正常,组,基线 NTX分层,ZOL 4 mg / 3 - 4 weeks,E Group( 64 nmol/mmol creatinine),N Group( 64 nmol/mmol creatinine),升高,正常,Lipton A, et al. ( ASCO 2007;

16、 Abstract # 9013),唑来膦酸治疗3个月内可将大多数病人的NTX 水平降至正常,BC,NSCLC and OSTs,HRPC,Normalized 3-month NTX (EN Group),Elevated 3-month NTX (EE Group),Patients, %,HRPC = Hormone-refractory prostate cancer; NSCLC = Non-small cell lung cancer; OST = Other solid tumors.,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),

17、0.517,唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险,First SRE,Breast cancer,HRPC,Death,Death,First SRE,NSCLC/OST,Death,First SRE,0,0.505,0.410,0.615,0.5,1.0,1.5,2.0,0.43,0.61,In favor of EE Group,In favor of EN Group,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstra

18、ct # 9013),P = .0017,10个月以上,唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),5个月以上,唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),10个月以上,小结：唑来膦酸延长骨转移患者生存期,总结果： 基线高NTX的患者中，唑来膦酸4mg/34w可使大多数患者的NTX在3个月内降至正常 81% in BC or NSCLC/OST 70% in HRPC 延长了在3个月内NT

19、X降至正常的亚组患者的生存 BC 10 个月 HRPC 10 个月 NSCLC 5 个月 讨论： 前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述回顾性研究结果,几个前瞻性的研究简介研究3：预防肿瘤骨转移的作用,几个前瞻性的研究简介研究4：抗肿瘤作用,唑来膦酸可能的抗肿瘤机理 抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附 诱导肿瘤细胞系凋亡 (乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌) 抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子 抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用,vehicle,B02,Zoledronic acid inhibits tumour-induced osteolysis in nude mice bearing

20、 B02 breast cancer cells,D0,D18,D30,Peyruchaud et al, JBMR, 2001,Zoledronic acid inhibits osteolysis in SCID mice bearing lytic and blastic prostate cancer cells,PC-3 (lytic),LuCaP 23.1 (blastic),Zoledronic acid dose: 200 g/kg twice a week,vehicle,treatment,vehicle,treatment,Corey et al, Clin Cancer

21、 Res, 2003,Zoledronic acid decreases skeletal tumor burden in mice bearing LuCaP 23.1 prostate cancer cells,Serum PSA (ng/ml),Zol.: 250 g/kg, 2x/w,Serum PSA (ng/ml),Zol.: 250 g/kg , 2x/w,Days after tumor cell inoculation,Days after tumor cell inoculation,Corey et al, Clin Cancer Res, 2003,Anti-invasive effect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro (breast, prostate),MDA-MB-231,Denoyelle et al.,