2020 ASCO_KEYNOTE-177_1L MSI-H结直肠癌_Debrief

1、2020 ASCO抢先看 :恶黑消化领域新进展June, 2020- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -部份适应症在中国尚未获批- 以下内容仅供市场部内部学习 -严禁对外传播或使用2Colorectal 结直肠癌ASCO Plenary Session LBA 4KEYNOTE-177 1L MSI-H CRC- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -3结直肠癌 全球第三高发恶性肿瘤 全球致死率第二高肿瘤 中国每年新发38万例- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -5Microsatellite Instability (MSI)和结直肠癌 结直肠癌可分别根据RAS、BRAF突变状态和微

2、卫星状态来进行划分 MSI是指DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，是由某种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能异常所致的错配修复缺陷（dMMR）引发MMR蛋白功能异常错配修复缺陷 MSI序列长度改变 MSI，即微卫星不稳定性，见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者1,2 这类患者的肿瘤常位于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见淋巴细胞浸润，同时更易于发生BRAF突变- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -6Pembrolizumab是首个被美国FDA批准用于这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分

3、的抗肿瘤疗法2017年5月, FDA批准帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定(Microsatellite Instability-High, MSI-H)或错配修复缺陷 (Mismatch Repair Deficient, dMMR)的实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需接受过一种以上的治疗）- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -7全球首个大型三期随机临床试验评估帕博利珠单抗 vs.标准化疗治疗一线治疗晚期MSI-H结直肠癌- 市场部

4、内部培训,严禁对外传播或使用 - 8- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 - 9研究者选择的标准化疗方案:mFOLFOX6: 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂FOLFIRI: 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康未经治疗+-Bevacizumab: 贝伐珠单抗+-Cetuximab: 西妥昔单抗允许交叉重要! 盲态独立中心影像评估- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 - 10FOLFOX方案详解/article/514032?from=singlemessage&isappinstalled=0 - 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -11研究者选定给患者什么化疗

5、方案, 然后随机双终点, 优效性设计, 只要其中一个终点显示Pembro优效于化疗，即为研究成功。DMC建议209个PFS事件发生后进行第二次期中分析，如果单边a=0.0117，则提示PFS优效性达成。- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 - 12研究一共入组307例患者，153例PD-1单抗组，全部接受了治疗；154例化疗组，143例接受治疗，其中FOLFOX 11例，FOLFOX+Bev 64例，FOLFOX+Cet 5例，FOLFIRI 16例，FOLFIRI+Bev 36例，FOLFIRI+Cet 11例。11患者退出研究Treatment DispositionBEV 100例 (

6、70%)Cet 26例 (18%)- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBDBaseline Characteristics- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBD前6个月存在交叉12月-24月间PFS平缓Progression-Free Survival中位OS 16.5 vs. 8.2m- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBD70岁以下更加优异ECOG 0分更加优异Progression-F

7、ree Survival in Key SubgroupsRAS突变更差- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBDAntitumor Response如何解读?- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBDRadiographic Response in Target Lesions- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBDPembro一旦起效, 效果非常持久,提示获益患者可以有非常高的OS(已经完成两

8、年治疗)!Duration of Response- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBDAdverse Events (AEs) in All Treated Patients- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -Presented By Thierry Andre at TBD肠炎肝炎- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 - 21近60% Cross Over率- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 - 22- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 - 23KEYNOTE-177研究总结 全球首个取得阳性结果的三期,

9、一线MSI-H mCRC临床研究 帕博利珠单抗疗效完胜化疗, PFS具有临床和统计学意义: 中位PFS 16.5m vs. 8.2m, 疾病进展风险降低40%; 24m PFS率 48.3% vs.18.6% 与帕博利珠单抗在其他瘤种的特点一致, 取得疾病缓解的病人缓解持续: ORR 43.8% vs. 33.1%; 中位缓解持续时间未达到 vs. 10.6个月; 24个月DOR率 83% vs. 35% 3及以上不良反应为化疗的1/3 2017年FDA批准帕博利珠单抗三线MSI-H/dMMR突变, 不分瘤种的”全垒打”适应症之后,帕博利珠单抗再次挺入一线, 改变一线MSI-H CRC临床实践

10、.- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -24- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -还有哪些值得关注的问题?1. KEYNOTE-177研究是否能够改变临床实践?是!- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 - 26还有哪些值得关注的问题?2. 如何解释Pembro组29.4% 的人疾病进展? 可能原因有: 疾病快速进展: 不是所有人使用免疫都能够快速起效 假进展: 盲组影像评审, 影像科不知道究竟是否是假进展 (其他研究提示, MSI-H患者本身有效性高, 假性进展可能更高) 诊断错误: 没经过中心实验室复核 MSI-H/dMMR检测, 导致一部分人假阳性, 不是真正MSI-H- 市场部

11、内部培训,严禁对外传播或使用 -27还有哪些值得关注的问题?3. 为什么不用PD-1 + 化疗或 PD-1 + CTLA-4? 联合是否更好? 目前没有生物标记物告诉我们哪些病人对联合治疗管用 需要考虑联合治疗的毒性叠加, 为什么要加上化疗? FOLFOX + Pembro in MSS CRC没有获益, 只有AE增加 前6个月化疗组进展也很快 免疫+免疫 副作用管理更加困难 (e.g. 免疫性肠炎) 对于非常差的疾病, 可以先用 1-2 cycles化疗, 然后转用免疫治疗- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -28还有哪些值得关注的问题?4. KN177的OS数据如何解读 假如最终结果表

12、明即便在后线交叉接受了免疫治疗，OS不如一线直接使用免疫治疗，那更加说明免疫治疗应该早期应用，此时患者的免疫功能可能较后线要好，从而影响疗效 假如最终分析交叉接受免疫治疗的患者OS与研究组的相似，那说明不管早用还是晚用，免疫治疗均能给MSI-H mCRC患者带来肯定的获益，其实这在既往三线治疗中已经看到。 不管OS结果是否阳性, PFS已经达到阳性结果, 该研究达到主要临床研究重点!- 市场部内部培训,严禁对外传播或使用 -292020 ASCO Landing Message帕博利珠单抗继续引领免疫肿瘤浪潮, 在消化肿瘤领域继续保持领先优势: 首个FDA获批的3L胃癌 (KN059) 首个FDA获