《兽医药理学》兽医毒理学基本概念.ppt

1、兽医毒理学基本概念,Toxicology,由”toxikon”与”logols”两个希腊文组合而成。 定义：研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学,兽医毒理学主要研究任务,兽药、添加剂、饲料中有毒有害物质的检测及安全性评价 动物性食品中药物残留检测,一、毒物及其毒性 p6,毒物（poison or toxicant) 毒素（toxin) 由活的机体产生的 毒性（toxicity) 危险性（risk) 染毒剂量、时间、途经、接触频率有关 具有选择性（选择毒性） 安全性（safety),毒性参数 p10,阈剂量/观察到损害作用的最低剂量（LOAEL） 无作用剂量NOEL/未观察到损害作

2、用剂量NOAEL 致死剂量/浓度（LD/LC） 绝对致死剂量LD100 最小致死量LD01/MLD 最大耐受量LD0/MTD 半数致死量LD50 (mg/kgbw) 半数耐受量TLm (mg/L) 日许量ADI,毒 性 作 用p66,对生物膜的损害作用 自由基对膜蛋白脂质的氧化；膜通透性、 流动性、膜电荷的影响等 与生物大分子的共价结合 与核酸/蛋白/脂质的共价结合 影响细胞内钙稳态 对酶系统的干扰,二、毒物的毒性作用评价 p83,一般毒性（general toxicity) 特殊毒性（special toxicity),（一）一般毒性试验,定义：在一定剂量、一定接触时间、一定接触方式下，总体

3、毒效应。,急性毒性（acute toxicity)： 一次或于24h内多次接触外源化学物后， 在短期内发生的毒性效应。,1、急性毒性试验目的,了解毒性强度（LD01、LD50、LD100、 LD0/MTD）； 毒性作用及靶位，初步评价其危险性； 剂量-效应关系，为其他毒性试验的剂量设计、 观察指标作参考； 了解致死原因。,2、急性毒性试验,半数致死量测定的试验设计 1） 实验动物 啮齿类：大、小鼠、豚鼠、家兔 非啮齿类：犬、猫 常用实验动物体重,动物数量：小鼠 10只/组 大鼠 5只/组 雌雄各半 2）染毒途经：经口/经呼吸道/经皮肤/注射染毒,常用实验动物注射量,3）剂量设计 预试验LD0，

4、LD100 分组：改良寇氏法（Kaber) 各组动物数相等，按等比级数设计剂量 公比 r =(b/a)(1/n-1) r在1.21.5 一般分为4 6组，各组剂量分别为： a ；ar ； ar2； ar3 ； ar(n-1) = b,4）试验期限及观察指标 试验期限：一般为一周,中 毒 部 位 毒 性 症 状 表 现 中枢神经系统 呆滞:对刺激反应迟缓、减弱、消失；不安：对刺激反应 过敏、 兴奋；强直：行动姿势改变、叫声异常、震颤、 共济失调 植物神经系统瞳孔缩小、放大; 分泌增多，如流涎、流泪 呼 吸 系 统 鼻孔流鼻涕、呼吸缓慢、困难、潮式呼吸、速率加快等 心血管 系统 心动过速、缓慢、心

5、律不齐、心跳过强、微弱 胃 肠 系 统 气胀、腹泻、便秘、粪便不成形、粪便黑色 生 殖 系 统 乳腺膨胀、会阴部污浊、阴囊下垂等 皮肤、 毛 皮肤发红、松弛、皮疹、毛竖起 粘 膜 口腔流粘液、充血、溃疡、出血性紫绀 眼 睛 上睑下垂、眼球突出混浊 其 他 直肠温度升高、降低；消瘦；拒食等,观察指标,5）LD50的计算 LD50 = lg-1Xm i (p 0.5) Xm：最大剂量的对数（lgb) i: 相邻两组对数剂量之差（lgr) p: 死亡率总和（以小数表示）,3、急性毒性试验评价,表. 化学物质的急性毒性分级标准(WHO, 1977) 毒性分级 ig大、小鼠LD50 吸入大、小鼠LC50

6、 经皮兔LD50 人口服可能的 (mg/kg) (ppm) (mg/kg) 致死量(g/60kg) 极 毒 5000 10000 2180 1200 *吸入毒性LC50指中毒栏中的浓度, 一次中毒2-4小时, 观察24天,（二）特殊毒性,1、致突变作用（mutagenesis) 基因突变：碱基置换、移码、片断改变 染色体畸变：断裂、缺失（微小体）、 成环状、易位等 致突变检测方法： 体外：Ames试验 体内：微核试验，显性致死试验,2、生殖发育毒性作用,生殖毒性 主要研究外来化合物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定 发育毒性 对子代在胚胎期、胎儿期和幼仔发育的影响及其评定,生殖发育毒性评价方法,（1）三段生殖毒性试验,（2）繁殖试验 评价对亲代生殖和子代的发育、生殖影响。 分一代和多代系列试验 多代繁殖试验可观察对子代的生殖毒性。,三、兽药的安全性毒理学评价,特殊毒性： 致突变 致畸,体外：Ames试验（必做） 染色体畸变试验（选做） 体内：微核试验（必做） 精子畸形试验/小鼠睾丸精原细胞