侵袭性真菌感染患者伏立康唑群体药动学研究及给药方案优化_王陶陶

1、侵袭性真菌感染患者伏立康唑群体药动学研究及给药方案优化王陶陶1 ， 金 1 ， 思 1 ，蔡江霞1 ，程 亮2 ，王雪3 ，董海燕1 ，董 琳1* ( 1. 西安交通大学医学院第一附属医院药学部临床药学室，西安 710061; 2. 北京大学医学部药学院，北京，100191; 3. 西安交通大学医学院第一附属医院中心 ICU，西安 710061)摘要: 目的 本 旨在 价伏立康 在侵袭性真菌感染患者中的群体药动学特征， 找影响伏立康 药动学参数 化的因素，并 给 方案 行优化，以指 床用 。方法 为定量描述 量与伏立康 药动学参数之 的关系，采用了群体药动学的研究方法 侵袭性真菌感染患者的 床

2、稀疏血 行分析。 察患者人口学 料、生化指标、合并用 、基因型等 量对药动学参数的影响。使用内部 Bootstrap 法 最 模型 行 。利用蒙特卡洛模 法 给 方案 行优化。结果 通过 NONMEM( monlinear mixed effect modoling) 程序对 151 例住院患者的 406 个血 行分析 ，具有一 吸收和一 消除的一房室模型能 很好地拟合 些数据。其中，表 分布容 为 200 L，清除率为6. 95 Lh 1 。患者年 、CYP2C19 基因型和碱性磷酸酶值对清除率有 著的影响。内部 结果表明最 模型 定可靠。在患者人群中，200 mg /q12 h，iv 或

3、200 mg /q 12 h，po 的给 方案对曲霉菌感染是有效的。200 mg /q12 h，iv 或300 mg /q12 h，po 的给 方案对治 念珠菌感染是有效的。结论 蒙特卡洛模 法与群体药动学参数结合可以指 床 化给 方案。关键词: 伏立康 ; 群体药动学; NONMEM; 侵袭性真菌感染; 蒙特卡洛模 法doi:10. 11669 /cpj. 2014. 03. 015中图分类号: 969文献标志码: A文章编号: 1001 2494( 2014) 03 0227 07Population Pharmacokinetics Study of Voriconazole and D

4、osing egimen Optimization in Patients with In-vasive Fungus InfectionsWANG Tao-tao1 ，SUN Jin-yue1 ，CHEN Si-yin1 ，CAI Jiang-xia1 ，CHENG Xiao-liang2 ，WANG Xue3 ，DONG Hai-yan1 ，DONG Ya-lin1* ( 1.Department of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xian 710061，Chi-na; 2.Depar

5、tment of Pharmaceutics，School of Pharmaceutical Sciences，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，Chi-na; 3.Central Intensive Care Unit，The First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xian 710061，China)ABSTACT: OBJECTIVETo characterize the pharmacokinetics of voriconazole，fin

6、d the factors influencing pharmacokinetics andoptimize dosing regimen in patients with invasive fungus infections( IFIs) METHODS To prospectively quantitate the relationship between VC parameters and covariates，a population pharmacokinetics analysis was conducted on pooled data from patients with in

7、va-sive fungus infections. The list of covariates tested included demographic factors，biochemistry，concomitant medications and CYP2C19 genotype. The final model was internally evaluated using bootstrap method. Monte Carlo simulation was used to evaluate the effective of currently recommended dosing

8、regimen and to design an optimized pharmacodynamics dosing strategy for VC. ESULTS Four hun-dred and six samples from 151 patients were collected for population pharmacokinetics analysis. A one-compartment model with first-or-der absorption and elimination as the basic structural model appropriately

9、 fitted the data. VC clearance was 6. 95 Lh 1 ，volume of distribution was 200 L. The clearance was significantly association with age，alkaline phosphatase and CYP2C19 genotype. Bootstrap method confirmed that the pharmacokinetics parameters was accurate and the final model was robust. Monte Carlo si

10、mulation suggests that recommended dosing regimen for treat Aspegllius infections and 300 mg q12 h po or 200 mg q12 h iv. drip for treat Candida infec-tions are effective. CONCLUSION This study is able to show that the optimal VC dosage regimens are successfully determined u-sing prospective populat

11、ion pharmacokinetics analysis and Monte Carlo simulation.KEY WODS: voriconazole; population pharmacokinetics; NONMEM; invasive fungus infection; Monte Carlo simulation伏立康唑( voriconazole，VC，美国辉瑞公司生 对侵袭性曲霉菌、耐氟康唑的念珠菌、镰胞菌属、荚产，商品名威凡) 是新一代的三唑类广谱抗真菌药， 膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等均具有基金项目: 国家自然科学基金资助项目( 81201490)作者简介

12、: 王陶陶，男，硕士研究方向: 临床药学*通讯作者: 董亚琳，女，博士，教授研究方向: 临床药学Tel /Fax: ( 029 )85323241E-mail: dongyalin mail. xjtu. edu. cn中国药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 3 期Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 32271-3较好的抗菌活性。VC 血浆浓度存在较大的个4-6，体间和个体内差异 。在标准给药方案下 VC的血浆质量浓度在小于 0. 2 mgL 1 到 12 mgL 17-8内均有分布。这主要是肝药酶 CYP2C19 基因多态性和其他因素( 如

13、患者的病理、生理情况及合并1，5，9-10。伏立康唑的谷浓度与临床疗用药) 等导致效及不良反应均有关联，Meta 分析研究表明，VC的治疗窗在 1 4 mgL 111。由于是安全有效的VC 浓度个体差异大、治疗窗窄，因此有必要在患者人群中进行群体药动学( PPK) 研究，以找出影响药动学参数变化的关键因素。目前 VC 推荐的给药方案是基于期临床实验有限数据得出来的。该给药方案对中国患者人群是否合理需要进一步的研究。药动学 / 药效学( PK /12。PD) 参数是预测抗菌药物临床疗效的重要指标VC 是浓度依赖型抗真菌药物，研究表明，其 PK /PD 参数 fAUC/MIC 25 时，可获得较好

14、的临床疗13-14。而蒙特卡洛模拟法 ( Monte Carlo simula-效tion，MCS) 是一种基于随机数统计方法，临床可用于评价抗菌药物不同给药方案对病原菌的杀菌效果以及制定更加合理的给药方案。美国 OPTAMA 研究利用蒙特卡洛模拟将抗菌药物 PK /PD 参数与传统的细菌耐药监测相结合，来帮助不同国家、地区选择15合适的抗菌药物经验给药方案。1 资料与方法1. 1 研究对象及给药方法2008 年 1 月至 2012 年 8 月期间，西安交通大学医学院第一附属医院收住的服用 VC 的 151 例患者，所有的患者均确诊为侵袭性真菌感染，侵袭性真菌感染按照 EOTC /MSG 标准

15、来定义。患者排除标准: 妊娠状态、对伏立康唑过敏、患者血药浓度低于检测下限、患者服药时间不确定及无实验室检查项目结果的患者。入选患者均服用 VC 且年龄大于18 岁的住院患者，并使用说明书建议的标准方案给药。本试验得到西安交通大学医学院第一附属医院伦理委员会批准，受试患者均签署知情同意书。1. 2 数据收集所有的数据由一名药师准确记录患者相关临床数据，另一名药师核对，记录的协变量数据包括: 患者人口学资料，如性别、年龄( AGE) 、体重( BW) ; 实验室检查项目，如血常规、肝肾功等指标包括: 血红蛋白( HGB) 、血小板 ( PLT) 、丙氨酸氨基转移酶 ( ALT) 、天冬氨酸氨基转

16、移酶( AST) 、碱性磷酸酶( ALP) 、总胆红素 ( TBIL) 、白蛋白 ( ALB) 、总蛋白( TP) 、血清肌酸酐( CEA) 、肌酐清除率 ( CLcr) 等; 患者 CYP2C19 基因多态性决定的代谢类型超快代谢者( UM) 、快代谢者( EM) 、中间代谢者( IM)和慢代谢者( PM) ; 合并用药 奥美拉唑( OME) 、地塞米松( DEX) 、阿奇霉素( AZI) 等，数据统计结果见表 1。1. 3 血样的采集及分析VC 治疗期间，根据治疗和实验室检查需要，收集患者血样的稀疏数据，每次于手静脉采血 2 mL，并使用 EDTA 抗凝，3 000 rmin 1 离心 5

17、 min，取上清血浆测定药物浓度，沉淀的白细胞用于测定 CYP2C19 基因型。采用高效液相色谱法( High Per-formance Liquid Chromatography，HPLC) 测定 VC 血浆浓度。检测器为 Waters2996，色谱柱为 Hypersil C18 ODS 柱，流动相为乙腈-水( 60 40) ，加入三乙胺80 L，用磷酸调 pH 至 3. 0，流速 1. 0 mLmin 1 ，检测波长 260 nm，进样量 50 L。线性范围为 0. 06 8. 00 mgL 1 ( r2 = 0. 999 8) ，日内、日间变异系数分别为 4. 7% 和 7. 7% ，提

18、取回收率及方法回收率均大于 90% 。1. 4 CYP2C19 基因型分析采用全血基因组 DNA 纯化试剂盒提取患者 DNA; Nanodrop2000c 核酸定量检测仪测定提纯后 DNA 含量; 最后采用 MassAAY 分子量阵列基因分析系统检测突变基因。1. 5 软件利用 NONMEM( Version Level 2. 0 GloboMax LLC，USA) ，调用 ADVAN6 子程序对收集的数据进行分析。2方法2. 1 群体药动学模型建立以 151 例患者 406 个血药浓度数据为基础，应用 NONMEM ( nonlinear mixed effect modeling) 程序，

19、调用 ADVAN6 子程序对收集的数据进行分析，建立群体药动学模型，以估算药动学参数的群体典型值和确定影响药动学参数变化的因素。2. 1. 1 结构模型采用 FOCE( first-order conditional estimation) 计算方法，分别对具有一级消除、零级消除和非线性消除的一房室和二房室模型进行了拟合，同时对一级口服吸收、零级口服吸收和吸收延迟时间 tlag 分别进行了拟合，以选择最佳的结构模型。对群体典型值参数清除率( CL) 、表观分布容积( Vd )228Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 3中国药学杂志 2014 年 2 月

20、第 49 卷第 3 期和口服绝对生物利用度( F) 进行了估算。吸收速率常数( Ka) 按照文献报道固定在 1. 1 h 116。2. 1. 2 统计学模型 VC 药动学参数具有较大的个体间和个体内差异。个体间随机效用指数模型P ij = TV( Pj ) * eij 表示，其中 Pij 表示第 i 个个体第 j 个药动学参数，TV( Pj ) 表示第 j 个药动学参数的群体典型值。ij 表示个体参数 Pij 对于群体参数 TV( Pj ) 的个体间随机误差，其值符合以 0 为中心，方差为 2 的正态分布。残留随机效应模型从以下模型中筛选:Additive error model: cobs

21、= cpred + Proportional error model: cobs = cpred ( 1 + )Combined error model: cobs = cpred ( 1 + )+ 1Exponential error model: cobs = cpred exp其中 cobs 和 cpred 分别表示实测浓度和预测浓度，残差误差 表示未知因素导致的模型误差。 和 1 符合以 0 为中心，方差为 2 和 1 2 的正态分布。2. 1. 3 协变量模型的建立 NONMEM 程序应用非线性最小二乘法原理，定义目标函数值 ( objective function value，OF

22、V) 为最大似然值( maximum likeli-hood) 对数的负二倍( 2LL) ，寻找一组群体药动学参数使之达到最小。同类模型之间的目标函数值服从 2 分布。当自由度 df= 1，即两模型之间参数的个数相差为 1 时，2，= 3. 84，2， = 10. 83。0. 0510. 0011这时两模型目标函数差值OFV 3. 84或 OFV 10. 83 时分别有 P 0. 05 和 P 0. 001 的显著性差异。分析中采用逐步回归法建立群体药动学模型:建立全量模型。若加入某一协变量时模型 OFV 下降大于 3. 84，则表示其对模型有显著性影响 ( P 0. 05) ，模型中保留该变

23、量。向前加入法以 OFV 值与作图法相结合，依次找出有显著性影响的所有协变量，建立全量回归模型。建立最终模型。从全量模型中用更严格的统计学标准 ( OFV 10. 83，P 0. 001) 逐一剔除协变量，剔除无显著性影响的协变量后得到最终回归模型。模型建立过程中最优模型符合以下标准: OFV 值小。残差误差( SE) 小。图形拟合度好。协变量的加入会减少个体间差异。协变量具有临床合理性。2. 1. 4 模型的验证采用 Bootstrap 法对最终模型进行验证。在 NONMEM 的原数据集的基础上用非参数 Bootstrap 法进行 1 000 次验证，验证的结果以参数的均值及参数的 95%

24、置信区间来表示。2. 2 蒙特卡洛模拟法蒙特卡洛模拟的结果通常表达为对病原菌特定MIC 值的目标获得概率 ( probability of target attain-ment，PTA) ，或对 MIC 群体达到某一目标的累积反应分数( cumulative fraction of response，CF) 17，能达到最高的 CF 值( 90% ) 的给药方案可能是抗18菌药物经验治疗的合理选择 。本试验中蒙特卡洛模拟的目标为 fAUC24 /MIC 25。利用下面的公式计算患者的 fAUC24 :AUC24 = DOSE F /CL伏立康唑血浆蛋白结合率为 58% ，用于计算f AUC 值

25、1; DOSE 为日剂量 ( mgd 1 ) ，CL 为清除率，F 为口服生物利用度，而对于静脉滴注伏立康唑，F = 1 ; 在蒙特卡洛模拟过程中，CL 和 F 的均值与个体间差异均来自群体最终模型的结果。本院临床曲霉菌及念珠菌分离株 MIC 值的频率分布见图 1 。本试验中利用蒙特卡洛模拟法评价了临床口服和静脉滴注 100 mg /q12 h、200 mg /q12 h 和 300 mg /q12h 6 种给药方案对患者人群的药效学达标概率。3结果3. 1 患者数据资料共收集了 151 例服用 VC 的住院患者的 406 个血样进行了分析。HPLC 能准确测定血浆中 VC浓度，患者 VC 血

26、浆浓度分布在 0. 11 9. 16 mg L 1 内，其中有 64. 0% 血药浓度分布在有效浓度范围 1 4 mgL 1 内，20. 2% 的血药浓度小于 1 mg 1 ， 1L 15. 8% 的血药浓度大于 4 mgL 。患者的人口学资料和临床资料见表 1。图 1 曲霉菌与念珠菌临床分离株对伏立康唑的敏感性以及 MIC 值的频率分布Fig. 1VC susceptibility against clinical isolates of Aspegillusand Candida spices. The frequency of isolates at each MIC isgiven中国

27、药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 3 期Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 3229表 1 人口学资料和临床资料的统计Tab. 1Demographic and clinical dataParameterValueVoriconazole serum concentration( mgL 1)2. 211. 76( 0. 11 9. 16)Covariate( no. of patients)Gender( male /female)104/47UM EM IM PM3 64 65 19Patient age /years61 21( 6

28、1. 0，18 99)Bodyweight /kg59. 17. 8( 60. 0，35 80)Covariates Mean SD( median，rang) HGB/gL 199. 922. 4( 97. 0，52. 0 168)PLT/109L 1158. 7 113. 9( 133. 0，2. 8 641. 0)AST/UL 134. 655. 3( 26. 0，1. 0 642. 0)ALP/UL 142. 257. 8( 104. 2，6. 0 586. 0)ALT/UL 1127. 2 75. 3( 21. 0，2. 0 693. 0)TBIL/molL 119. 841. 5(

29、 11. 9，1. 7 521. 3)ALB/gL 131. 16. 0( 31. 1，1. 3 52. 4)CEA/mmolL 1119. 6 95. 8( 85. 8，29. 9 729. 8)CLcr1) /Lmin 166. 138. 7( 55. 8，7. 1 242. 1)注: 1) 使用 CockroftGault 计算; HGB 血红蛋白; PLT 血小板; AST 天冬氨酸氨基转移酶; ALP 碱性磷酸酶; ALT 丙氨酸氨基转移酶; TBIL 总胆红素; ALB 白蛋白; CEA 血清肌酸酐; CLcr 肌酐清除率; UM 超快代谢者; EM 快代谢者; IM 中间代谢者;

30、 PM 慢代谢者Note: 1) Calculated with Cockroft Gault formula; HGB hemoglobin; PLT plate-let; AST aspartate transaminase; ALP alkaline phosphatase; ALT alanine aminotransferase; TBIL total bilirubin; ALB albumin; CEA serum creati-nine; CLcr Creatinine clearance rate; UM Ultrarapid metabolizer; EM Exten-si

31、ve metabolizers; IM Intermediate metabolizer; PM Poor metabolizer3. 2 群体药动学模型的建立3. 2. 1 基础模型选择 研究结果表明，一级吸收和一级消除的一房室模型能够很好地拟合这些数据。其他的消除和吸收模型并不能显著降低 OFV 值，也不改善散点图的拟合度。个体间差异和残差模型分别选择了指数模型和混合模型表示。3. 2. 2 协变量模型 为了研究协变量对 VC 药动学参数的影响，在基础模型上引入协变量。研究发现患者的年龄对 CL 和 Vd 同时具有显著影响。对 VC 药动学参数有显著影响的协变量见表 2 。采用逐步回归法分

32、别建立了全量模型和最终模型。在最终模型中，对清除率有显著影响的协变量有 AGE、CYP2C19 慢代谢患者及 ALP; 对 Vd 有显著影响的协变量为 AGE。从最终模型我们可以看出AGE 和 ALP 与清除率呈负相关; AGE 与 Vd 呈正相关。通过最终模型和基础模型参数比较 ( 表 3) 可知，最终模型的个体间差异和个体内差异比基础模型减少，说明最终模型中的协变量可以引起 VC 药动学参数的差异。在最终模型中，个体内差异中的加和型误差下降到 0. 016 mgL 1 。VC 群体最终模型可表达为:CL = 1 ( 1 4 ( AGE 61) ( 1 5 PM) ( 1 7 ( ALP 1

33、04) e1 ;V = 2 1 + 6 ( AGE 61) e2 ; Ka = 1. 1;F = 3 e3表 2 NONMEM 程序对单一协变量筛选的结果Tab. 2 esults of screening of individual covariates with NON-MEMParameter /modelSignificant covariateOFV1)P-Value2)CLAGE 23.27 0. 000 01PM 12.97 0. 001UM 6.38 0. 05ALP 5.56 0. 05AZI 5.35 0. 05TBIL 4.35 0. 05ALB 4.26 0. 05VA

34、GE 8.12 0.005CEA 5.82 0.05CLcr 5.59 0.05FPM 4.5 0.05注: 1) OFV 相对与基础模型 OFV 值的改变值; 2) 卡方检验评价 OFV 减少值的显著性差异; AGE 年龄; PM 慢代谢者; UM 超快代谢者; ALP 碱性磷酸酶; AZI 阿奇霉素; TBIL 总胆红素; ALB 白蛋白; CEA 血清肌酸酐; CLcr 肌酐清除率Note: 1) OFV Change in the OFV compared to the basic model; 2) A decrease in OFV was referred to the chi-

35、squared distribution to access significance. AGE age; PM Poor metabolizer; UM Ultrarapid metabolizer; ALP alkaline phosphatase; AZI Azithromycin; TBIL total bilirubin; ALB albumin; CEA Creatinine; CLcr Creatinine clearance rate表 3 伏立康唑的最终模型的群体参数Tab. 3 Population pharmacokinetics parameters estimate

36、of voriconazoleFinal modelBootstrap resultParametersEstimateMean95% Cl1)Typical population value1 /Lh 16.946.905.89 8.192 /L200203163 2643 /%89.587.971.6 99.540.0120.0120. 006 2 0.01750.370.370.19 0.5360.010.010. 006 0.01570.001 50.001 510 4 0.002 7Inter-individual variability1 /%28.728.618.4 39.52

37、/%25.428.56.1 71.93 /%15.418.63.3 34.9esidual variabilityProportional /%10.810.36.9 14.2Additive /mgL 10.0160.0150. 000 6 0.04注: 1) 置信区间Note: 1) confidence interval230Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 3中国药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 3 期3. 2. 3 模型评价 在基础模型中，个体预测值( in-dividual predictions，IPED) 与观测值( ob

38、served plas-ma voriconazole concentrations，OBS) 相关性良好，但群体预测值( population predictions，PED) 与 OBS 之间存在较大的偏差。而在最终模型中 PED 与 OBS拟合度较基础模型有明显改善。在最终模型中，个体加权残差( individual weighted residuals，IWES) 均匀分布在 2 到 2 之间，说明误差模型选择合适。基础模型与最终模型之间的图形拟合度见图 2。3. 2. 4 模型验证采用 Bootstrap 内部验证法，用最终模型对建模组数据集进行 1 000 次验证，成功率为 81.

39、 4% 。群体最终模型的参数均值与 Bootstrap验证结果比较无显著性差异，且均在 95% 的置信区间内。内部验证表明该模型稳定、可靠。相应参数的均值和 95% 置信区间见表 3。菌感染患者中建立群体药动学模型，利用临床服用VC 住院患者的稀疏血样数据和人口学资料、生化指标等参数去估算药动学参数的群体典型值及找出影响药动学参数差异的关键因素。其中 Vd 为 200 L，CL 为 6. 95 L h 1 ，口服绝对生物利用度为89. 5% 。协变量的加入可以使最终模型药动学参数的个体间与个体内差异减少，说明这些因素是影响3. 3 蒙特卡洛模拟对 6 种给药方案进行了 10 000 次蒙特卡洛

40、模拟。PTA 表示给药方案对特定 MIC 达到 fAUC/MIC 2425 的概率( 见表 4) 。对患者个体而言，当真菌 MIC1 mgL 1 ，口服或静脉滴注 200 mg /q12 h 的给药方案对治疗曲霉菌和念珠菌是有效的。当真菌MIC1 mgL 1 ，则必须增加给药剂量才能使 PTA值大于 90% 。同时，表 4 给出了各种给药方案在患者人群中对 MIC 群体达到 fAUC24 /MIC 25 的累积反应分数。给药方案的 CF 值综合 PTA 值和 MIC 在人群中的频率分布而得出，可用于在真菌 MIC 值未知情况下评价经验给药方案在患者人群中的合理性。蒙特卡洛模拟结果可知，在患者人

41、群中，对于治疗曲霉菌感染 200 mg /q12 h，iv 或 200 mg /q12 h，po 的给药方案是有效的。但对于治疗念珠菌感染 200 mg /图 2 基础模型( 上) 与最终模型( 下) 图形拟合度。图中的q12 h，iv 或 300 mg /q12 h，po 的给药方案是有效的。斜线表示等值线Fig. 2 Overview of the goodness-of-fit plots and their improve-4 讨 论ment in the basic model( upper) and final model( below) . The本试验的主要目的是在服用 VC

42、的侵袭性真diagonals represent line of identity表 4 不同给药方案对特定 MIC 值 PTA 值以及不同给药方案对对曲霉菌和念珠菌的 CF 值Tab. 4 The PTA values at a certain minimum inhibitory concentration for different dosing regimens and the CF values for Aspergillus and Candida at different dosing regimens.MICPTA /%CF /%/mgL 10. 062 50. 1250. 2

43、50.5124816Aspergillus spp.Candida spp.100mg，q12h，iv10010099. 995.8862.3813.950.750082. 275. 4200mg，q12h，iv10010010099.9195.6262.3813.950. 75095. 891300mg，q12h，iv10010010010099.487.340.434. 750. 0698. 395. 6100mg，q12h，po10010099. 5191.1950.288.470.340076. 872. 1200mg，q12h，po10010010099.5191.1950.288.

44、470. 34094. 286. 7300mg，q12h，po10010010099.9898.3279.1528.32. 550. 0597. 694. 4中国药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 3 期Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 3231药动学参数变化的关键因素。由于 CYP2C19 基因的多态性，导致存在 4 种不同类型的代谢者: 即超快代谢者 ( UM) 、快代谢者 ( EM) 、中间代谢者( IM) 和慢代谢者( PM) 19。在一项儿科患者的 VC 群体药动学的研究实验中，发20现代谢类型 PM 对 VC 的清除率有影响 。

45、本试验发现 PM 对 VC 的清除率有影响，这与文献报道的一致。笔者在治疗药物监测( TDM) 中发现超快代谢者的 VC 血浆谷浓度均值显著低于快代谢者和中间代谢者( P 0. 05) ，但超快代谢者( n = 3) 并没有在最终模型中保留，可能是由于样本量过少的原因。因此，在治疗初期，可根据患者的基因型调整 PM 患者的给药剂量，避免 PM 患者血药浓度过高而出现副反应。ALP 是评价肝功能的一个重要指标。在全量模型的建立中，ALP 加入模型中时，OFV 值下降19. 53，表明 ALP 对 CL 有显著影响。在常规 TDM中，一些临床研究也发现 VC 的血浆浓度与患者21-24。试验中发现

46、随着ALP 值具有一定的相关性患者 ALP 的增加，伏立康唑 CL 下降。因此，在临床使用 VC 时应监测患者肝功的变化，以指导 VC安全用药。本试验发现随着年龄的增加，CL 下降，而 Vd 增加。在一项静脉滴注和口服 VC 的临床研究中，老年患者( 65 岁) 的 VC 血浆浓度的中值比年轻患者( 18 45 岁) 高 80% 90%1。同时临床常规 TDM 中也发现 VC 血浆浓度与年龄存在相关22，25。本项试验中，因老年患者居多，平均年龄性为 61 岁，而大于 65 岁的患者占 43. 0% 。这可能与患者的生理状况和肝药酶活性有关。因为许多脂溶性药物在老年患者中都存在分布容积增加而清

47、除率VC 血样位于吸收相的少，而使 NONMEM 无法准确估算 Ka 值，因此将 Ka 的群体典型值根据文献报道固定在 1. 1 h 116; 在群体的最终模型中没有发现对 F 有影响的协变量。口服绝对生物利用度均值为 89. 5% ，与文献报道的 74. 1% 91% 较为接28-29。VC 是脂溶性药物，其吸收进入体内的量近与患者胃肠道的情况及饮食有关。但临床资料收集过程中，并没有考虑患者合并其他疾病和饮食情况，这些因素可能对 VC 的生物利用度可能产生影响。在进一步的研究中应予以重视。目前，尚未有文献报道 VC 在中国患者人群中的 PPK /PD 特征。患者在治疗初期，应检测真菌对伏立康

48、唑的 MIC 值，临床药师协助医师制定一个有效的给药方案，以确保临床疗效。而蒙特卡洛模拟法可以通过估算给药方案的 CF 值来制定有效的经验给药方案。本试验表明，口服和静脉注射 200 mg /q12h 2 种给药途径对治疗曲霉菌感染的 CF 值分别是 94. 2% 和 95. 8% ，这从 PPK /PD 方面证实了该给药方案在患者人群中对治疗曲霉菌感染是合理、有效的。目前，VC 同时用于治疗对氟康唑耐药念珠菌引起的感染，由于交叉耐药现象引起念珠30，从所收集念珠菌对 VC菌对 VC 敏感性降低的 MIC 分布情况看，念珠菌对 VC 的敏感性较曲霉菌低。在患者人群中，200 mg /q12h，

49、po 的标准方案对念珠菌的 CF 值只有 86. 7% ，而 200 mg / q12h，iv 或 300 mg / q12h，po 的给药方案对念珠菌的CF 值可达到 91. 0% ，94. 4% 。研究结果提示，对耐氟康唑的念珠菌感染的患者，需要调整给药途径和增加给药剂量来保证临床疗效。EFEENCES26，因此在临床应用过程中对老年患者1 降低的现象要进行 TDM，避免肝肾功能的不良反应。VC 主要经肝脏消除，是肝药酶 CYP2C19、2 1，研究中没有发现合CYP3A4 和 CYP2C9 的底物并用药对 VC 药动学参数的影响，与一些文献报道1，27。阿奇霉素可以使 OFV 值显著下降

50、3 不一致( OFV = 4. 89) ，但没有在最终模型中得以保留，这可能是由于合并使用肝药酶抑制剂或诱导剂的患者4 数量偏少或者是由于患者同时合用肝药酶抑制剂和诱导剂引起的。本试验结果并不说明合并用药不会影响 VC 的药动学参数变化，在临床使用 VC 时， 5 应特别注意 CYP2C19 诱导剂和抑制剂的影响。由于大部分血样均在患者服药前采集，收集的232Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 3THEUETZBACHE U，IHLE F，DEENDOF H Pharmaco-kinetic /pharmacodynamic profile of vo

51、riconazoleJ Clin Phar-macokinet，2006，45( 7) : 649-663COCCHI S，CODELUPPI M，VENTUELLI C，et al Fusarium-verticillioidesfungemia in a liver transplantation patient: Success-ful treatment with voriconazoleJ Diagn Microbiol Infect Dis，2011，71( 4) : 438-441CHEN K H，XIANG J Q，GUO X H，et al Study on bioequiva-lence of vori