口服降糖药&新型药物

1、.,口服降糖药物 1 (suppl 1):s32s40.,口服降糖药的主要作用位点,.,双胍类药物(biguanides),.,双胍类药物,.,苯乙双胍（phenformin，降糖灵）,欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。 每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。,.,二甲双胍metformin,作用特点： 1、对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显； 2、轻度改善高甘油三脂血症，稍降低ldl胆固醇及 升高hdl胆固醇； 3、不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关。 适应症：无肝、

2、肾损害的dm患者。 用法用量：餐中服用，起始每日3次，每次250mg， 最大剂量每日3-4次，每次500-750mg或遵医嘱。,.,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间,joslins diabetes mellitus.2007;41:723,.,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人 缺氧，心肺、肝、

3、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素b12吸收 不良,joslins diabetes mellitus.2007;41:722,.,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,.,肾功能不全,二甲双胍以原形 由肾脏排泄,二甲双胍 在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,.,噻唑烷二酮类药物（tzds）,.,噻唑烷二酮类药物（tzds）,.,噻唑烷二酮类,降低空腹及餐后血糖 主要经过

4、肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出 适应症：无肝肾损害的t2dm 不良反应： 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,.,风险,文迪雅：增加患者心衰及骨折风险，在中国限用：2010年10月16日，中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者65岁以上患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。,.,tzd的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加 加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机

5、制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道,., -糖苷酶抑制剂 (- glycosidase inhibitors，agi ),., -糖苷酶抑制剂(agi),.,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,.,a糖苷酶抑制剂,延迟cho消化、吸收 餐时碳水化合物 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0% 餐前至tid 胃肠胀气 肝酶升高（少见） dka（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,.,阿卡波糖,特点：抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收；减轻餐后高血糖；单独应用不引起低血糖；不增加体重。 临床应用：进餐时服药；以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量。起始每次25-50mg（阿卡波

6、糖），最大剂量每次100mg （阿卡波糖）或遵医嘱。 主要不良反应：消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸。,joslins diabetes mellitus.2007;41:728,.,-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200.,.,胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）,.,胰岛素促泌剂发展历程,第

7、一代su,第二代su,第三代su,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非su胰岛素 促泌剂,.,磺脲类(sullfonylureas，sus),.,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,ca+,葡萄糖转运子,g,k+通道,k +,n,x,k+通道阻断细胞膜建立极性,s,r,.,磺脲类药物作用机理,作用机理：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的su受体特异性结合 抑制atp依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离

8、钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 camp水平增加，促进b细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,.,格列齐特（gliclazide，达美康）,为中效磺脲类降糖类药 在血中持续作用时间可达10-15小时 对大多数患者，一日服用2次即可,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,.,格列吡嗪（glipizide，美吡达）,吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。 降糖效果等同于格列本脲。 应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,joslins diabetes mellit

9、us.2007;41:717,.,格列吡嗪控释片（glipizide xl，瑞易宁）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。 每日一次，剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。 降糖作用与速效格列吡嗪相似。,joslins diabetes mellitus.2007;41:717,.,格列喹酮（gliquidone，糖适平）,迅速吸收。 口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。 主要由肝脏代谢。 对轻度肾功能损害患者可考虑应用。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,.,格列美脲（glimepiride，亚莫利）,对细胞katp通道的选择性更

10、强。 不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌。 口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。 在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。 每日一次给药，剂量范围18mg。 低血糖发生率低于格列本脲。,joslins diabetes mellitus.2007;41:718 * van der wal ps, et al. diabet med 1997;14:556-563,.,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧

11、星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,.,磺脲类药物的失效,原发性失效 在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(fpg 14mmol/l)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。 继发性失效 口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近2-3个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即： 空腹血糖 7.8mmol/l。,.,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在 b细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因 补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,.,格列奈类,.,瑞格列奈,治疗方案： 单一疗法 联合其他口服药治疗 用法用量：

12、药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次 起始剂量： 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg 1-2周可见最大药效,.,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌。 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值， 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌。 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小。 主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出。 老年及肾功能不全患者可以安全使用。,joslins diabetes mellitus

13、.2007;41:718-719,.,服药后时间(分钟),起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期：约1小时 4-6小时被清除 8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙 ）,参考sfda批准的药品说明书,.,胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平 依靠细胞功能 减少糖化血红蛋白1%-2% 用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖,.,磺脲类药物,禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 dka(酮症酸中毒) 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg qd 格列吡嗪控释片：5-20mg qd 格列苯脲：1.25

14、-10mg qd 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制),.,那格列奈,d-苯丙氨酸衍生物 刺激细胞分泌胰岛素：迅速，持续时间短，依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险,.,格列奈类vs磺脲类,与磺脲类相比 优点：格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的作用较磺脲类强，控制餐后血糖较磺脲类佳，低血糖发生率少，体重增加少。 缺点：服药次数更频繁，价格高。,.,胰岛素促泌剂,降低空腹和餐后血糖（格列奈类主要降餐后）。 适应症：胰岛尚具有一定的胰岛素分泌功能的t2dm患者。 用法用量：磺脲类餐前半小时服，起始常从1片开始，格列奈类餐前即时服，1日3次。 不良

15、反应：低血糖几率高于其它口服药，有体重增加倾向。 禁忌症：有严重肝、肾损害者,1型糖尿病和分泌胰岛素功能很差的2型糖尿病患者 。,.,ref:1nathan dm, et al. diabetes care 2006; 29:19631972 2nathan dm, et al. diabetologia 2006; 49:17111721,不同降糖药物单一治疗时的作用特点,.,michael t. sheehan,et al. clinical medicine 1(3): 189-200,* 中国市场现有剂量,不同降糖药物总结,.,联合用药中口服药选择,按不同血糖控制要求选药的参考： 同时

16、改善空腹及餐后高血糖：磺脲类、双胍类、格列酮类 主要改善餐后高血糖：-糖苷酶抑制剂，格列奈类,.,控制良好 6.5%,7.65,7.41,7.55,7.47,7.54,7.44,met,su,-glucobay,met+su,met+ -glucobay,su+ -glucobay,7.5,6.5,控制一般 6.5 7.5%,控制差 7.5%,ref:1isis therapy monitor phase vi, 2002 (ex-avandia) 2asia-pacific type 2 diabetes policy group. type 2 diabetes practical tar

17、gets and treatments. 2002.,平均 hba1c (%),n=2729,目前的口服降糖药无法达到 hba1c的良好控制,.,胰岛素的优点,控制血糖能力最强 毒副作用最少 医疗花费不高于口服药物,.,重点小结,双胍类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 噻唑烷二酮类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ a糖苷酶抑制剂的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 磺脲类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 格列萘类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 胰岛素优点？,.,目 录,一、治疗指南,二、口服降糖药分类,三、新型药物,.,德谷胰岛素,.,德谷胰岛素de

18、gludec,分类：超长效胰岛素类似物 性状：无色澄清 生产企业：诺和诺德 商品名： tresiba 上市时间：欧盟、墨西哥和日本获准上市 美国和中国未上市 结构： 去掉其b链第30位氨基酸，通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸侧链连接在b29位上。 此外，德谷胰岛素制剂中添加了锌、苯酚，与其脂肪酸和连接子形式共同发挥作用，从而达到延长作用时间的效果。,.,长效作用机制： 经皮下注射后，在注射部位因苯酚的迅速弥散快速形成多六聚体。 其独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）使其在锌离子存在的情况下，很容易形成多六聚体。 多六聚体作为储存库聚集在皮下注射部位，之后缓慢解聚释放单体进入入毛细血管，以

19、上是主要长效机制。 进入血循环后，由于脂肪酸侧链的作用，会与白蛋白可逆性结合，使其作用时间进一步延长，从而达到超长效作用。,德谷胰岛素degludec,.,作用时间： 单次注射后，血浆浓度约24h达平台，每日注射1次.可达到平稳的血浆胰岛素浓度曲线； 作用持续时间可达48h。 用法： 1天1次注射或每周3次注射（周一、三、五注射，周六日停用）。,德谷胰岛素degludec,.,优势： 每周注射3次，注射次数更少； 德谷胰岛素能与门冬胰岛素形成复方制剂ryzodeg ,已在日本获批上市。 劣势： 每周三次注射，患者更容易忘记； 新型药物，缺乏大规模临床使用安全性数据； 多项临床研究证实德谷胰岛素

20、1天1次注射或者1周3次注射降糖疗效和甘精胰岛素相似。,德谷胰岛素degludec,.,上市被延迟： fda在一份完整答复信中要求其“开展专门的心血管结局试验以提交额外的心血管数据”，之后才能完成对德谷胰岛素(ideg)及其与门冬胰岛素(速效胰岛素类似物)联用的审查，使得该药的上市时间至少推迟1年。,德谷胰岛素degludec,.,胰高血糖素样肽-1(glp-1) 受体激动剂,.,一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道l-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 gip (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促

21、胰素2,1. drucker et al. proc natl acad sci u.s.a 1987;84:34348; 2. drucker 368:16961705,胰高糖素样肽-1是重要的肠促胰素,.,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,adapted from baggio 213157,肠,心血管保护功能,饱腹感 学习能力和保护神经系统 (动物实验),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌,glp-1的控糖机制,glp-1,l细胞分泌 glp-1 被 dpp-4 分解,.,肠促胰岛激素: glp-1和gip,由远端消化道l细胞分泌 (回肠和结肠)

22、以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道k细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,glp-1,gip,glp-1=胰高糖素样肽 1; gip=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 adapted from drucker dj diabetes care 2003;26:29292940; ahrn b curr diab rep 2003;3:365372; drucker dj gastroenterology 2002;122:53

23、1544; farilla l et al endocrinology 2003;144:51495158; trmper a et al mol endocrinol 2001;15:15591570; trmper a et al j endocrinol 2002;174:233246.,.,glp-1受体激动剂,作用机制： 以葡萄糖浓度依赖性方式，与胰腺细胞上glp1受体结合，促进胰岛素分泌 抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素 降低胃动力 特点：仅在高血糖条件下才选择性地增进胰岛素分泌，减少低血糖发生；恢复胰岛功能、降低体重。 副作用：胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻、腹痛和上腹部不适。,.,艾赛

24、那肽,商品名：百泌达（byetta） 通用名：艾赛那肽（exenatide） 厂家：礼来 性质：人工合成的多肽，由39个氨基酸组成。 上市时间： 2009年8月在中国上市，2004年获批，2005在美国上市，2007在英国上市，被批准上市的第一个glp-1 受体激动剂。2006年销量是4.3亿美元。 规格：5ug、10ug两种，第1月使用5ug/次，第2月改用10ug/次。 价格：5ug（900元/支），10ug（1800元/支）（患者用量：每月1支） 给药方式：皮下注射，2次/天，分别在早晚餐前1个小时内注射（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）。 （新申请剂型byetta lar，每

25、周仅用药一次）,.,风险,风险：美国fda对百泌达可能的致胰腺炎风险进行警告。曾致患者死亡。 该药上市后，fda共接收30份其不良反应报告，报告本品与急性胰腺炎相关 2007年10月，fda曾发布医生用药处方信息，其后又有6例服用本品发生出血性、坏死性胰腺炎报告。,.,glp-1 药物研发进展,.,glp-1类似物,作用机制 葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌； 抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放 增强胰岛素的敏感性； 减慢胃的排空； 抑制食欲。 此外，glp-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，glp-1的促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受外源

26、性glp-1治疗，不会引起低血糖的发生。,.,二肽基肽酶-4( dpp-4)抑制剂,.,活性肠促胰岛激素 glp-1和gip释放,餐前及 餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素 (glp-1), 肝糖生成,胃肠道,dpp-4 酶,失活的 glp-1,x,dpp-4 inhibitor,肠促胰岛激素glp-1和gip由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素 (glp-1 gip=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,dpp-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,beta cells alpha cells,

27、外周组织对 葡萄的摄取,dpp-4抑制剂作用机制,.,dpp-4酶抑制剂的特性,口服治疗 内源性的glp-1水平随进食短暂增加 dpp-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复,.,dpp-4抑制剂,适应症：t2dm 口服治疗 作用机制：抑制dpp-4作用，延长人体内源性glp-1的稳定性及作用时间，增强胰岛素分泌、延缓胃排空、降低胰高糖素分泌、抑制细胞凋亡。 风险：美国fda通知医务工作者及患者关注西格列汀服药后可能导致急性胰腺炎，北京市药监局网站9月也有相关风险报道 。,.,西格列汀,商品名：捷诺维（j

28、anuvia ） 通用名：磷酸西格列汀片（sitagliptin） 厂家：默沙东 规格及价格：100mg/片，每盒14片，140元/盒（患者用量：每月2盒）。 给药方式：100mg一天一次，口服。 于2006年10月被美国fda批准上市，2007年第三季度磷酸西他列汀销售收入就达到 1.85亿，成为迄今为止第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶iv(dipeptidyl peptidase-iv，dpp-iv)抑制剂类药物，磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物，于2010年在我国上市。,.,沙格列汀,商品名：安立泽（ onglyza ） 通用名：沙格列汀片（ saxagliptin

29、 ） 厂家：百时美施贵宝&阿斯利康 规格及价格：5mg/片、2.5mg/片； 铝/铝泡罩包装，7片/盒，10片/盒，14片/盒； 5mg*7片价格：75元/盒。 给药方式：口服，推荐剂量5mg 每日1 次，服药时间不受进餐影响。 副作用：上呼吸道感染、泌尿道感染、头痛。,.,维格列汀,商品名：佳维乐（ galvus ） 通用名：维格列汀片（ vildagliptin ） 厂家：瑞士诺华 规格及价格：50mg/片，每盒14片，73元/盒（患者用量：每月2-4盒） 给药方式： 成人: 佳维乐与二甲双胍或噻唑烷二酮类合用：50 mg早晚给药一次。 与磺脲类合用：50 mg，每天一次早晨服。每日剂量不

30、超过100 mg/天。 副作用：鼻塞、头痛、眩晕和上呼吸道感染。,.,阿格列汀,商品名：尼欣那 通用名：阿格列汀片（ alogliptin ） 厂家：日本武田 规格：25mg*10片/盒 给药方式：推荐剂量为25 mg每日1次，肾功能受损患者需调整剂量。,.,目前中国上市的dpp-4抑制剂,.,目前国内市场dpp-4抑制剂进展情况,.,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sglt2 ）抑制剂,.,sglt2抑制剂,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sglt2 ) 作用机制：特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生

31、传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。 sglt2抑制剂作用机制： 1、选择sglt2作为靶点，一方面是因为它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅表达于肾脏。 2、选择性阻断sglt2功能将会特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿排出，达到降低血糖的目的。,.,天然产物根皮苷(phlorizin ) 是第一个被研究的sglt抑制剂，它是根皮素的 2-d葡萄糖苷，属于植物黄酮类中的二氢查尔酮苷。虽然phlorizin通过增加肾中尿糖的排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是最终phlorizin没有被发展成抗糖尿病药物。,sglt2抑制剂：根皮苷（phlorizin）,导致根皮苷没能发展成为抗糖尿病药物的原因：,第一，是因为它的肠吸收差，生物利用率不高； 第二，是体内根皮苷水解酶很容易将其水解为根皮素和糖基； 第三，是根皮苷对sglt1和sg