遗传性新生儿 黄疸

1、遗传性新生儿黄疸,baby诺安,20201012,新生儿黄疸,新生儿黄疸是指新生儿时期，由于胆红素代谢异常，引起血中胆红素水平升高，从而出现以皮肤、黏膜及巩膜黄疸为特征的病症。 正常成人血清胆红素低于17mol/L（1mg/dl），当超过34mol/L（2mg/dl）即可出现黄疸。 新生儿由于毛细血管丰富，当胆红素超85mol/L（5mg/dl）就会出现肉眼所见的黄疸。,新生儿黄疸是指新生儿时期，由于胆红素代谢异常，引起血中胆红素水平升高，从而出现以皮肤、黏膜及巩膜黄疸为特征的病症。 胆红素是胆汁的重要成分之一。 大部分（80-85%）来自衰老的红细胞中的血红蛋白被分解的产物。 血红蛋白经单核

2、-吞噬细胞系统初步分解为间接胆红素，间接胆红素与清蛋白结合随血流进入肝脏，在肝脏加工成为葡萄糖醛酸胆红素，也就是直接胆红素，随后随胆汁排入肠道，经粪便排出。 直接胆红素和间接胆红素的总和就是总胆红素。,新生儿黄疸分类,病理性黄疸原因,感染：,感染性黄疸是由于病毒感染或细菌感染等原因，使得肝细胞功能受损害而发生的黄疸,母乳性黄疸,因吃母乳新生儿发生黄疸称为母乳性黄疸，这是一种特殊类型的病理性黄疸,溶血性黄疸,溶血性黄疸最常见原因是ABO溶血，它是因为母亲与胎儿的血型不合引起的,阻塞性黄疸,阻塞性黄疸多由先天性胆道畸形引起的，先天性胆道闭锁、胆汁淤积症等,遗传代谢病,红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G

3、6PD)缺陷、红细胞丙酮酸激酶缺陷病、球形红细胞增多症、半乳糖血症、1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维病等也可引起黄疸,新生儿病理性黄疸病因,2018昆士兰产科与新生儿临床指南：新生儿黄疸,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD),G6PD（top10）缺乏症俗称蚕豆病，是最常见的一种遗传性酶缺乏病。 是一种6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏所导致的疾病，表现为在遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷的情况下，食用新鲜蚕豆后突然发生的急性血管内溶血。 G6PD是引起新生儿病理性黄疸的原因之一。据报道，患有G6PD缺乏症的新生儿，其黄疸发生率远高于G6PD正常者，且出现早，发展快，胆红

4、素脑病发病率高。 故G6PD缺乏的新生儿发生黄疸时需及早干预并对症治疗，避免并发症的发生。,G6PD致病机制,G6PD是参与人体内代谢途径中磷酸戊糖旁路产生还原型辅酶（NADPH）的关键酶，NADPH作为辅酶参与维持体内重要的抗氧化物质谷胱甘肽（GSH）的还原性，因此G6PD对维持红细胞抗氧化系统的正常功能以及保证红细胞膜骨架的稳定性有着极其重要的作用。G6PD缺乏或活性减弱,使红细胞易受氧化性损伤，变形性降低，容易产生溶血,G6PD基因突变特点,B,G6PD呈X连锁不完全显性遗传，190种突变类型,C,突变以点突变为主，单碱基的替换，集中在2/5/6/7号外显子上,D,不同种族突变类型不一样

5、，非洲：G202A/G680T;欧洲：G563T;亚洲：G1376T;我国已G1388A/G1376T/A95G常见,A,G6PD基因定位于Xq28，属于管家基因,UGT1A1基因与黄疸,UGT1A1基因编码的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶是胆红素代谢的关键酶，干细胞内质网接到脂溶性未结合胆红素（间接胆红素）与葡萄糖醛酸结合，从而变为水溶性结合胆红素 Gilbert综合征与Crigler-Najjar综合征可以看做严重程度不同的UGT1A1基因病 数量累积效应,UGT1A1基因突变与Gilbert综合征,A,B,C,D,E,F,c.1456TG(p.Y486D),c.211 G A（p.G71R）

6、（UGT1A1*6）,1号外显子上，UGT1A1*6在亚洲人群比较多见，纯合突变GUT酶活性可降至正常的14-32%，通常纯合致病,c.1091CT(p.P364L),4号外显子上,c.686CA(p.P229Q),1号外显子上,A（TA）7TAA（UGT1A1*28）,UGT1A1*28在高加索人、非洲人较为常见 纯合突变酶活性降低52% 杂合突变酶活性降低37%,c.-3156GA和c.-3279TG,位于苯巴比妥反应元件 PBREM) c.-3279TG单独突变并不足以引起GS，往往和UGT1A1*28共同作用导致GS,UGT1A1基因突变与Crigler-Najjar综合征,CNSI型

7、常见的致病突变是位于UGT1A1基因的2-5号外显子的错义突变和无义突变。另外部分移码突变也可导致CNS I型，比如位于1号外显子的删除突变615delC和4号外显子的删除突变1220delA。 CNS II型常见的致病突变位点与GS类似，为1号外显子的错义突变c.211GA和5号外显子的错义突变c.1456TG。需要注意的是，对于CNSI型患者，UGT1A1基因2-5号外显子的突变也可能影响UGT1A家族其他同种型的酶活性，影响特定底物代谢。,UGT1A1基因突变与其他,UGT1A1是一种重要的代谢酶，通过增加底物水溶性而促进许多内源性和外源性底物排出。,UGT1A1*28和UGT1A1*6

8、多态性与伊立替康导致的药物毒性相关，可导致骨髓抑制和腹泻等不良反应,体内数据表明，GS个体中UGT1A1基因的转录和转录激活呈现较低的反应性，因此GS被视为产生药物毒性的潜在危险因素。,UGT1A1*28和c.-364CT的纯合突变已被证明与阿扎那韦等蛋白酶抑制剂引起的高间接胆红素血症有关，严重者需要停药。,代谢酶,药物毒性,伊立替康,蛋白酶抑制剂,尽管GS是一种良性疾病，不需要特殊治疗，但在使用其他药物时，应考虑到UGT1A1酶活性降低对药物代谢的潜在影响，基因检测辅助精准用药。,UGT1A1案例分享,男孩儿，27天，急性胆红素脑病、新生儿高胆红素血症，肝功能损害,文献中指出，该基因TATA

9、框发生插入变异后会降低UDPGT酶活性，与外显子区域的杂合突变共同作用，引起临床表征的发生。,遗传性胆汁淤积症,钠牛磺酸共转运多肽NTPC，为转运蛋白，参与胆汁酸肝肠循环，编码基因为SLC10AI 持续的高胆汁酸血症，不伴瘙痒、肝功异常或肝脏疾病,胆汁酸摄取障碍,希特林：SLC25A13基因，出生后数周发病 酪氨酸血症：FAH、TAT、HPD 半乳糖血症：GALT,希特林蛋白缺乏、酪氨酸血症、半乳糖血症,胆汁酸合成过程酶缺陷所致，不同酶缺陷导致不同程度的肝脏疾病及临床表现，在新生儿期或婴儿早期发生，肝、脾大、慢性脂肪泄、生长发育迟缓。HSD3B7、ARK1D1、CYP7B1、AMARC基因,胆

10、汁酸合成障碍,胆道闭锁的特征是肝外胆道系统闭塞，导致胆汁流动受阻，其也是新生儿期胆汁淤积需要手术治疗的最常见的原因,胆道闭锁,进行性黄疸、持续肝内胆汁淤积、严重瘙痒、生长发育障碍 家族性肝内胆汁淤积PFIC：ATP8B1、ABCB11、ABCB4 良性复发性肝内胆汁淤积BRIC：,胆汁酸转运障碍,又名肝动脉-肝脏发育不良，为常染色体显性遗传的多系统疾病，主要累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛，常伴有特殊面容,Alagille综合征等,胆汁淤积症,胆汁淤积(cholestasis)是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态。 临床可表现为瘙痒、乏力、尿色

11、加深和黄疸等，早期常无症状仅表现为血清ALP和GGT水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝功能衰竭甚至死亡。 根据发生部位可分为肝内和肝外胆汁淤积两大类。 肝内胆汁淤积：肝细胞功能障碍，或毛细胆管、细胆管(100 m)、区域胆管(300400 m)、节段胆管(400800 m)、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变，或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积。 大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积，而PSC(原发性硬化性胆管炎)可累及小和大肝内胆管和(或)肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外部分病变。,胆汁淤积症,进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intr

12、ahepatic cholestasis，PFIC)是一组罕见的异质性常染色体隐性遗传病，以肝内胆汁淤积为主要表现，随着病情的进展，最终发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。 涉及胆汁酸形成及分泌各个环节。依据其基因突变类型不同，分为PFIC 1-6型,胆汁淤积症发病机制,胆汁酸的代谢过程包括合成、摄取、加工、转运、排泄以及肠肝循环。 肝细胞以胆固醇为原料，经多步反应生成初级胆汁酸，随胆汁入肠，由肠道细菌酶催化作用生成次级胆汁酸。胆汁酸则能促进脂类的消化和吸收。 代谢过程主要涉及四个环节： 胆汁酸的合成； 肝细胞窦膜从血液中摄取溶质如胆盐等； 胆盐及其他溶质在肝细胞内的运输； 肝细胞毛细胆管膜将

13、胆盐及其他溶质分泌入毛细胆管中间。 上述途径的任何环节异常就会发生胆汁分泌与排泄障碍，都会导致胆汁淤积的发生，紧密连接被破坏，毛细胆管内的胆汁反流回细胞间隙和血液间。,许玲芬,孙梅.进行性家族性肝内胆汁淤积症 J .中国小儿急救医学,2020,27(07):490-493.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.07.003,胆汁淤积症临床,许玲芬,孙梅.进行性家族性肝内胆汁淤积症 J .中国小儿急救医学,2020,27(07):490-493.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.07.003,遗传性胆汁淤积症,生后第

14、3d发现皮肤黄染，经皮胆红素137-154molL-1，无发热、激惹、尖叫、抽搐，无少吃、少哭和少动，未予特殊治疗,疑似婴儿胆汁淤积性肝病。,ABCB11基因复合杂合突变,Dubin-Johnson综合症,Dubin-Johnson（DJS）是一种因ABCC2基因缺陷导致的先天性胆红素排泄障碍性疾病，为常染色体隐性遗传病。 1954年由Dubin和Johnson首先报道，呈现以结合胆红素为主的慢性间歇性黄疸发作。 该病较为罕见，发病率仅在犹太人群中略高，约为13 000。 ABCC2基因缺陷，胆小管转运蛋白功能受损，结合胆红素排泄受阻，出现高结合胆红素血症。由于结合胆红素在血浆中浓度升高后，可

15、经肾脏排泄，故结合胆红素升高水平不重。 DJS多于青年时期发现，通常表现为轻度的高结合胆红素血症，血清胆红素一般处于25 mg/dl，也可降至正常或在疾病、妊娠等状态下升至20-25 mg/dl。 除此之外，患者一般无症状，也可合并腹部隐痛、乏力等全身症状。 由于胆汁酸排泄无异常，患者不会出现瘙痒症状。除黄疸外，体格检查通常正常，偶尔可见肝脾肿大，但不会进展为纤维化或肝硬化。 DJS极少数情况下可在新生儿期发病，可伴有严重的胆汁淤积和巨脾，胆红素水平可20 mg/dl。新生儿期起病者症状严重可能和胆管生理功能尚未发育成熟有关。随着肝脏发育成熟，患儿症状可消失，仅表现为间歇性的高胆红素血症。DJ

16、S预后较好，一般不需治疗。,舒赛男, 黄志华. 胆红素代谢及其异常相关疾病 J . 中国小儿急救医学,2020,27 (07): 481-485.,Alagille综合征,Alagille综合征为常染色体显性遗传的多系统疾病，主要累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛，常伴有特殊面容。发病率为1/7万，97%以上的患者是由JAG1基因突变或缺失所致，小于1%的患者是由Notch2基因突变所致。 Alagille综合征患者婴儿期以胆汁淤积为主要表现，血-谷氨酰转移酶明显升高，本病虽为多系统受累，但脊柱、眼睛和肾脏的改变多无显著临床表现，特征性的面容在婴儿早期也不显著，因此早期很难确诊，而且常与胆道闭锁难以鉴

17、别，有的病例被误诊为胆道闭锁，而胆道闭锁需要尽早行手术治疗。,方法: 收集并分析2010年8月至2017年3月在暨南大学附属第一医院儿科疑诊Alagille综合征的11例患儿的临床资料。 结果： 11例患儿均确诊为Alagille综合征，共同临床表现为胆汁淤积症。9例患儿存在角膜后胚胎环和面容畸形，8例存在心脏缺陷，7例存在脊椎异常，其中1例合并有尺桡骨融合畸形。随访发现9例病情趋向稳定，1例婴儿期死于肝衰竭，1例病情加重。7例JAG1基因变异和2例包含JAG1基因的染色体中间缺失病例的父母未发现相应变异或缺失，其余2例患儿母亲虽携带相应变异，但缺乏Alagille综合征临床表现。 结论： Alagille综合征主要表现为胆汁淤积、角膜后胚胎环、面容畸形、心脏缺陷和脊椎异常，存在临床表现度差异和不完全外显现象。 郭丽, 赵书