新PK PD与抗生素b.ppt

1、PK/PD在抗生素 临床使用中的应用,中美上海施贵宝制药有限公司 刘成玉,2,抗生素的临床疗效,药物进入体内,药代动力学,药效动力学,抗菌效果,吸收 分布 代谢 排泄,MIC/MBC 时间/浓度依赖杀菌模式 抗生素的后效应,细菌计数：细菌清除率 临床疗效：临床症状、体征、WBC 病死率：,3,大量研究显示 抗菌素的临床疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关。 PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程； 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,PK/PD,PK / PD,PK（pharma

2、cokinetics)： 药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。 是机体对药物的处理过程。,Concen,time,PK,5,PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果， 研究药物对机体内致病菌的作用。,PK / PD,Concen,Effect,PD,6,PK / PD,Concen,Concen,time,Effect,time,Effect,PK,PD,PK/PD,7,PK / PD,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC

3、,AUC,BC,8,8 -10,40-50,抗菌药物PK/PD分类,依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类,浓度依赖性抗菌药物,时间依赖性抗菌药物,时间依赖性且抗菌作用 时间较长的抗菌药物,10,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,氨基糖苷类药物 氟喹诺酮类 甲硝唑 酮内酯类 两性霉素B,浓度依赖性抗生素,

4、评价浓度依赖性药物杀菌作用的PK/PD的参数主要有： 药时曲线下面积/最低抑菌浓度 (AUC 0-24h/ MIC) 血药峰浓度/最低抑菌浓度 （Cmax/ MIC),浓度依赖性抗生素,13,动物实验与临床资料显示 Cmax/ MIC 8 10 AUC 0-24h/ MIC 25-125 临床治疗可以获得良好的治疗效果，并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株,浓度依赖性抗生素,14,15,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高T

5、MIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,16,大多数的-内酰胺类药物：青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类 林可霉素类 大环内酯类 万古霉素 磺胺类,时间依赖性抗生素,17,PK / PD,（g/mL）,MIC,Time above MIC,使30-50%的给药间隙时间的血药浓度能维持在 细菌的MIC以上，临床疗效为最好,18,TMIC与疗效： 致死性肺炎球菌感染的动物模型， 青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度 TMICMIC40-50% Mortality 10%,时间依赖性抗生素,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:

6、 213-217,19,TMIC对抗生素PD的影响,对于-内酰胺类药物， TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,20,主要评价的参数为血药浓度高于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间（TMIC）。 时间越长，抗菌效果越好。 具体方法：每日应用的抗菌素剂量可以分成较小剂量、而多次给药； 适当延长静脉给药时间。,时间依赖性抗生素,21,- 内酰胺类药效学:,22,延长注射时间,Mattoes HM et al. Clin Ther 2004; 26: 1187-

7、1198,23,PK / PD,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,24,常用抗生素的PK/PD参数,PK/PD类型 PK/PD参数 PK/PD目标 抗生素 时间依赖/PAE短 TMIC 40% 碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素/单胺类 大环内酯/林可霉素 时间依赖/PAE长 TMIC 40% 万古霉素 AUC 0-24h/ MIC 25-30(免疫正常） 四环素 100（免疫低下） 氟康唑 浓度依赖/PAE长 AUC 0-24h/ MIC 25-30/3(免疫正常） 氟奎诺酮类 Cmax/ MIC 100/12

8、 (免疫低下) 氨基糖苷类,Jacobs MR.Int J Infect Dis, 2003,7:S13-20,马斯平的优势,充分药代动力学/药效学 (PK/PD)临床研究数据 大量临床对比试验（碳青酶烯类，酶抑制剂，三代头孢）功效得到实证 耐药机制结合临床研究，证实减少耐药细菌株产生 国际指南（IDSA, ATS, NCCN)中重度感染推荐为一线抗生素,头孢吡肟与哌拉西林/他唑巴坦对产ESBL酶大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的PK/PDARREST Program,Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:164

9、3-46,Time above MIC Target (TMIC)头孢吡肟 vs 哌拉西林/他唑巴坦 大肠杆菌,PK/PD 目标治疗分析是运用蒙特卡罗模拟实验来执行,Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46,Time above MIC Target (TMIC)头孢吡肟 vs 哌拉西林/他唑巴坦 肺炎克雷伯菌,PK/PD 目标治疗分析是运用蒙特卡罗模拟实验来执行,Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46,结论,产ESBL菌株的增加是临床所关心的，但是否产生ESBL酶并无法预测临床疗效 大部分产ESBL的菌株对头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的MIC仍在敏感范围 头孢吡肟无论何种给药剂量，都有可能