恩替卡韦胶囊.ppt

1、,本次展示的内容,什么是乙肝 乙肝的危害 乙肝致病机理 乙肝的抗病毒治疗 乙肝治疗的药物选择 耐药的风险 如何预防耐药的发生 恩替卡韦的优势 市场与销售 和定恩替卡韦胶囊同效更经济 销售中可能遇到的问题,什么是乙肝,什么是乙型肝炎？,乙肝（乙型肝炎） 是由乙型肝炎病毒（HBV： hepatitis B virus ）侵袭肝脏而引起的一种传染性疾病。,什么是慢性乙肝？,急性感染后超过6个月，HBV仍未被清除，转变为慢性乙肝。 HBsAg持续阳性6个月以上 HBV-DNA高于105拷贝/毫升 ALT持续升高或反复升高 慢性乙肝的特点为： 一般没有明显症状 HBV仍在不断复制 肝脏仍在不断受损,乙肝

2、病毒,乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae）。根据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。乙肝病毒有两层保护结构，存活能力很强。,乙肝病毒的结构,乙肝表面抗原（澳抗）（HbsAg）,由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)和E抗原（HBeAg）组成,环状并且有缺口的DNA双链，和依附在上面的DNA聚合酶,乙肝病毒存活,100 直接煮沸2min 121高压20min 160干烤1h 0.1%高锰酸钾25min、1:4000福尔马林3772h、2%戊二醛10min、0.5%过氧乙酸、3%漂白粉溶液、5%次氯酸钠和环氧乙烷等

3、处理均可完全灭活HBV。,乙肝的危害,在中国，乙肝为十大传染病“之首”,约有57.6%的人过去曾经或现在正受到乙肝病毒的感染 目前约有1.3亿人携带乙肝病毒 目前慢性乙肝患者超过3000万 目前山东省的慢性乙肝患者超过200万,南沙群岛,慢性乙肝：急性感染后超过6个月，HBV仍未被清除，转变为慢性乙肝。慢性肝损伤是肝癌主要原因,慢性肝损伤,肝 硬 化,基因改变,肝细胞癌,通常在1530年后，约有1020%的乙肝病毒感染病人发展为肝细胞癌,丙肝病毒,死亡,失代偿肝硬化,乙肝的致病机理,乙肝的致病机理,目前研究表明： 乙型肝炎病人的肝脏受损,并不是乙型肝炎病毒在肝细胞内繁殖的直接结果，而是机体的免

4、疫反应造成的。乙型肝炎病毒感染人体后,可激发机体产生对乙型肝炎病毒的各种细胞免疫反应和体液免疫反应, 机体的这些免疫反应, 可清除已感染病毒的肝细胞, 又可引起肝细胞的损伤, 造成不同类型的病理变化及临床转归。,乙肝的抗病毒治疗,美国消化协会乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标,持续的 HBV DNA抑制,组织学改善 和ALT正常化,防止肝病进展 为肝硬化、肝衰竭 或肝癌,减少死亡 或肝移植,首要治疗目标,最终的治疗目标,长期治疗,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.,各国指南慢性乙肝的治疗目标,美国治疗规

5、范 清除或显著抑制HBV病毒复制 以防止肝脏疾病进展至肝硬化进而导致肝衰竭 或HCC，并最终导致死亡或需肝移植,Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中国乙肝防治指南,中国 2005 指南 最大限度地长期抑制或消除HBV， 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。,亚太地区慢性乙型肝炎处理共识2008年版 “现已明确活动

6、性HBV复制是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素， 故首要的是持续抑制病毒。”,国内外的权威指南一致认为：,需持续抑制HBV DNA的复制从而 防止肝病进展至肝硬化 防止肝衰竭和 HCC 防止肝病相关的肝移植和死亡 慢性乙肝需长期抗病毒治疗,乙肝治疗的药物选择,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,IFN 被批准 CHB 治疗1,1992,1998,LVD2,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffi

7、x (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Ga

8、stroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,2010,国产恩替卡韦,国产阿德福韦,治疗慢性乙肝，主要有两大类抗病毒药物,干扰素,核苷类药物,现有的抗HBV治疗,2008替诺福韦 被批准用于HBV治疗,进口药物统计数据,国产部分药物统计数据,AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译）,由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定，除非打算短期使用 推

9、荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗 乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年 升高，推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用,AASLD Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36,干扰素治疗有哪些优点和缺点？,干扰素是通过调节机体免疫力达到治疗目的。 优点： 疗程固定 缺点： 为注射制剂，使用不方便 副作用较大，禁忌症较多 耐受率低,核苷类药物治疗有哪些优点和缺点？,核苷类药物直接抑制病毒复制 优点： 能够直接抑制HBV复制 为口服制剂，使用方便 安全性

10、较好 缺点： 有耐药性（拉米夫定、替比夫定） 降病毒慢（阿德福韦酯）,对初治患者选择核苷类似物的建议,快速强效抑制病毒 病毒耐药发生率低 安全性好 患者依从性好 价格合适,耐药的风险,什么是乙肝病毒耐药？,乙肝病毒耐药是由于乙肝在抗病毒治疗过程中乙肝病毒（HBV）的结构发生了改变，原本对它有效的药物失去了作用，从而导致药物的治疗效果下降，疾病反弹。,乙肝病毒是以遗传物质乙肝病毒 DNA为基础不断进行复制、繁衍的。,ADV目前国内唯一与其他核苷类药物没有交叉耐药的药物,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ET

11、V,LdT,FTC,Locarnini et al.Antiviral therapy2004;9(5):679-693,乙肝病毒耐药后果,Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.,另外，耐药还可能给公共卫生带来极大的危害，核苷类似物耐药突变从理论上讲，可能导致HBsAg “a”决定簇发生变异，使现行乙型肝炎疫苗失去保护能力；同时也存在拉米夫定耐药乙型肝炎病毒株传播的可能，从而改变慢性乙型肝炎的自然史，给慢性乙型肝炎的防治工作造成困难。,耐药,YMDD,影响耐药发生的主要因素有哪些？,因素一： 对病毒的抑制能力 血液中的病毒水平越低（或病

12、毒复制越不活跃），发生耐药变异的几率越低。,0,-8,-6,-4,-2,HBV DNA (log10 copy/毫升),恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定,阿德福韦,-6.9,-5.4,-6.5,-3.6,不同药物抑制病毒的能力比较,TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10 Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182 Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-

13、16,强,弱,病毒的水平越低，耐药发生的几率越低,因素二： 病毒变异需要突破的屏障 病毒发生耐药，需要突破药物的基因屏障，这些基因屏障就象是阻止病毒变异后攻城掠地的防御工事。不同的药物基因屏障高低不同。,基因屏障高的药物，耐药发生率低,低耐药屏障的药物 拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等药物，由于药物中只有1道抵抗病毒变异的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐药容易发生。 高耐药屏障的药物 而恩替卡韦由于药物中有3道抵抗病毒变异的屏障，病毒难以突破这3道屏障的重重保护，耐药发生的机率极低。,耐药-挽救治疗策略不被提倡的原因,产生LVD耐药后,再使用耐药基因屏障高的药物,将使其基因屏障减弱。继续换药治疗

14、有可能出现越来越多的补偿变异,多重耐药的产生将导致无药可用。 因此恩替卡韦是初治患者首选药物,耐药基因屏障越高，耐药发生的几率越低,多重耐药的产生将导致无药可用,所有核苷类药物都能引起HBV耐药，但不同化学结构的药物耐药发生率有很大区别。,因素三：药物的化学结构,核苷类药物的分类,L-核苷类似物：如拉米夫定、替比夫定等 无环碳磷酸盐化合物：如阿德福韦 脱氧鸟苷类似物：如恩替卡韦,根据化学结构核苷类药物可分为三类，不同的类型的核苷类药物因其分子结构，具有不同的耐药特点,核苷类似物耐药数据的比较,1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain,

15、 Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,因素四： 用药的依从性（用药习惯及治疗态度） 病毒耐药的发

16、生跟患者的用药习惯及治疗态度有很大的关系： 一些患者在服药时见好就收、吃吃停停，病毒没有彻底被抑制，更容易发生变异，从而助长了耐药的发生。 一些患者在发生耐药后，就对治疗失去信心，不再进行治疗，失去对疾病的控制，产生严重后果。,耐药的风险在于,药物失效、患者病情恶化 肝脏损伤加重，肝硬化、肝癌发生的可能性增加 产生多种药物耐药 交叉耐药 治疗费用大大增加 加大剂量和联合用药都会增加费用 耐药后的治疗困境 耐药产生后让后续用药的选择受到限制,如何预防耐药的发生？,2 耐药发生率 最低,1 抗病毒能力 最强,肝病领域最具权威的国际性学术组织之一美国肝脏病学会(AASLD)，于2007年公布的最新全

17、球性“乙肝防治指南” 明确指出： 首选的核苷类药物应满足下面两个条件,预防耐药第一步选药很重要,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539,预防耐药策略,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.,对于乙肝治疗耐药的预防，养成良好的用药习惯十分重要，治疗的过程中应该注意： 不随意停用、改用、滥用药物 严格遵照医嘱，按时、按量服药,预防耐药第二步养成良好的用药习惯,恩替卡韦的优势？,一、强抗病毒能力 二、低耐药性,恩替卡韦的优势？,恩替卡韦是目前最强的抗病毒药物细胞培养中抑制HBV的EC

18、50 比较,（恩替卡韦抗病毒活性比其它核苷类似物强300倍以上）,1,10,100,1000,10000,ETV,LVD,ADV,LdT,TFV,EC,50,(nM),恩替卡韦 拉米夫定 阿德福韦 替比夫定 替诺福韦,EC50：达到抑制HBV DNA合成,最大效应一半所需的浓度 EC50越低越好,1491,4,2636,8950,2482,强效和低耐药“双重保护”确保持久抑制乙肝病毒复制，王宇明， 中国医学论坛报，2008年10月30日,使用ETV和ADV后病毒动力学的模型,用药天数,HBV DNA 水平 (log10 copies/ml),0,20,40,60,80,3,4,5,6,7,8,

19、9,10,恩替卡韦,3,4,5,6,7,8,9,10,Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).,第十天出现显著性差异,阿德福韦,Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(Suppl 1):748A (Abstract LB01); Lau G, et al. N Engl J Med 2005; 352:28822695; Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006; 354:10001010; Lai CL, et al. N Engl J Med

20、 2006; 354:10111020; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348:808816; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004; 348:12061217; Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med 2003; 348:800807.,抗病毒药物在初治患者抑制病毒复制,数据来源-非头对头研究 （not head-to-head study),HBeAg(+),48,66,39,68,77,0,20,40,60,80,52,62,38,72,65,12,22,30,21,23

21、,ALT1 x ULN,组织学改善,HBeAg 血清学转换,*,* Biopsy taken at 72 weeks.,Lok ASF 45(2):507539.,病人显效百分比 (%),抗病毒药物在初治患者的其他疗效,数据来源-非头对头研究 （not head-to-head study),HBeAg(-),病人显效百分比(%),0,20,40,60,80,ALT1 x ULN,38,48,72,74,78,74,64,61,67,*,组织学改善,Lok ASF 45(2):507539.,* Biopsy taken at 72 weeks.,抗病毒药物在初治患者的其他疗效,数据来源-非头

22、对头研究 （not head-to-head study),二、低耐药性,HBV DNA聚合酶基因突变位点,野生株病毒,阿德福韦-耐药病毒,拉米夫定-耐药病毒,替比夫定耐药病毒,阿德福韦1,4,6年累积耐药率1.2%,1.Locarnini S, et al. J Hepatol. 2006;44:422-31. 2. Zeffix (lamivudine) SmPC. February 2008. 3. Sebivo (telbivudine) SmPC. June 2007. 4. Hepsera (adefovir) SmPC.October 2007. 5. Baraclude (en

23、tecavir) SmPC. February 2009. 6. Lok AS, et al. Hepatology 2007;46:254-65. 7. Villet S, et al. J Hepatol 2007;46:531-8.,恩替卡韦耐药株,核苷类似物耐药数据的比较,耐药发生累积可能性(%),1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol.

24、 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,Year of treatment,现有的口服抗病毒药物耐药特点,Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Vir

25、ead SPC.,总 结,市场与销售,三大品种全球市场发展趋势,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,2005,2006,2007,0.12,0.83,2.75,2.02,1.56,2006,2007,2.61,2005,恩替卡韦,拉米夫定,施贵宝2007、2008年度报告、葛兰素史克2007年度报告 Gilead公司2008年第四季度及全年财务报告,7.0,3.02,3.41,阿德福韦,2008,2007,亿美元,5.41,2008,20062007医院抗乙肝病毒品种销售额,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,拉米夫定,恩替卡韦,阿德福韦酯,其它,其它,数据来源：重庆医药工业研究院 核

26、苷类抗乙肝病毒药物未来市场预测,和定恩替卡韦胶囊 同效更经济,和定恩替卡韦胶囊简介,产品特点,慢性乙肝患者抗病毒,认识和定恩替卡韦,分子式：C12H15N5O3H2O 分子量：295.3 剂型：胶囊 商标：和定 规 格：0.5mg/1.0mg,适应症,适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。,用法用量,在医生指导下使用服用（处方药） 必须空腹服用（餐前或餐后至少2小时） 推荐剂量：成人和16岁以上青少年口服本品，每天1 次，每次0.5mg。 拉米夫定治疗发生病毒血症或出现耐药的患者为每天1次，每次1.0mg。,用法用量,肾功能不全：在肾

27、功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。 肝功能不全：肝功能不全患者无需调整用药剂量。,不良反应,本品最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不是、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的实验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。,包装规格,包装：铝塑包装。 7粒/盒，10粒/盒，14粒/盒 规格：0.5mg和1mg,恩替卡韦,口服,活化,三磷酸ETV,竞争,结合,病毒多聚酶的天 然底物dGTP,抑制,启动、逆转录负链的

28、 形成、正链的合成,恩替卡韦治疗乙肝的作用机理,生物等效性试验数据,和定与博路定拥有几乎完全相同的药代动力学特征,刘芳等，恩替卡韦胶囊人体生物等效性试验临床报告，江苏省中医院,生物等效性试验数据,和定 n=19,博路定 n=19,P0.05,90.54,92.57,0.8,0.7,9.57,11.07,消除相半衰期t1/2 单位（小时）,达峰时间Tmax 单位（小时）,达峰浓度Cmax 单位（ng/ml）,刘芳等，恩替卡韦胶囊人体生物等效性试验临床报告，江苏省中医院,生物等效性试验结果,对两制剂的的参数达峰浓度Cmax、曲线下面积AUC0-先进行方差分析，再进行双单侧t检验。双单侧t检验结果表

29、明上述两个参数生物等效，达峰时间Tmax经非参数法检验差异没有显著性意义(P0.05)。以上结果表明：和定-恩替卡韦胶囊和施贵宝生产的恩替卡韦片生物等效。,更严格的标准 原料药、制剂双重保障,更科学的产品包装,和定恩替卡韦胶囊的包装药品利用度高，更利于崩解吸收，起效快，更能够充分发挥恩替卡韦抗病毒见效快的特点；作为长期服用的药物，胶囊剂型能够有效避免药物异味和片剂对病人味觉和消化道以及肠胃的刺激！,销售中可能遇到的问题,目标推广市场,医院临床 OTC市场 两条腿走路，快速抢占市场,目标推广科室,传染科（or感染科） 肝病科 消化内科 肝胆外科 移植科 肿瘤科,目标推广人群,1、初次使用核苷类似物治疗乙肝的患者 乙肝患者初次使用核苷类似物进行治疗，该核苷类似物必须满足强抗病毒能力和低耐药性这两个特点，和定-恩替卡韦胶囊是此类患者最好的选择。,目标推广人群,2、使用拉米夫定、替比夫定治疗发生病毒血症或出现耐药株的患者。 各国的乙肝防治指南中都明确提出使用拉米夫定治疗发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者推荐使用恩替卡韦进行后续治疗。,目标推广人群,3、有肝纤维化或肝硬化病征的病人。 肝炎